Doktorandprojekt för Peter Olsson

Bakgrund Primärt Sjögrens syndrom (pSS) är en av de vanligaste reumatologiska sjukdomarna med en prevalens på som uppskattas ligga mellan 0,1-2,4/1000 invånare. Huvudsymtomen utgörs av torrhet i ögon och mun p.g.a. autoimmun inflammation i tår- och spottkörtlar. Även andra s.k. exokrina körtlar kan påverkas med torrhet i luftrören, näsan, genitalt och i huden som följd. Torrheten i ögon och mun är mycket uttalad ibland är tår och salivproduktion helt upphävd. När man har besvär med torrhet och samtidigt har en annan reumatologisk sjukdom, t.ex. reumatoid artrit, SLE, systemisk skleros, benämns tillståndet sekundärt Sjögrens (sSS) syndrom. Vid pSS kan även andra organ drabbas så som lungor, hud, leder och njurar. Besvären från dessa organ är ofta milda jämför med andra reumatologiska sjukdomar. Ett av de större bekymren vid pSS är en uttalad trötthet. Orsaken är inte känd men en teori är att inflammatoriska signalmolekyler (interferon) påverkar hjärnan. Immunologiskt ser man än hög förekomst av autoantikroppar ffa anti-SSA, SSB samt reumatoid faktor (RF) och antinukleära antikroppar. RF är en antikropp som binder andra antikroppar. Behandlingen av pSS är i dagsläget begränsad och utgörs huvudsakligen av tår- och salivsubstitut. Det finns ingen godkänd medicin som påverkar utvecklingen av pSS. I enstaka fall med svårare engagemang av t.ex. lungorna används immunhämmande läkemedel som används vid andra reumatologiska tillstånd. Det finns ett stort behov av att kartlägga bakomliggande sjukdomsmekanism för att driva forskningen framåt så att vi på sikt kan få fram mediciner för pSS. Mitt doktorandprojekt innefattar både försök att hitta omgivningsfaktorer som påverkar risken för utveckling av pSS samt analyser av inflammatoriska signalproteiner (cytokiner) i serum hos patienter med pSS för att få fördjupad förståelse för sjukdomsutvecklingen samt vad som driver inflammationen. Projektplan Studie 1 Omgivningsfaktorers påverkan på utveckling av primärt Sjögrens syndrom. I Malmö har två stora befolkningsstudier genomförts. Den ena hade som huvudsyfte att studera hjärt-kärlsjukdomar och den andra att studera riskfaktorer för cancer. I dessa databaser finns ett mycket data lagrat. I Malmö finns även ett forskningsregister med patienter som diagnosticerats med pSS. Genom att välja ut patienter som, efter att de varit med i befolkningsstudierna, diagnostiserats med pSS hoppas vi kunna identifiera riskfaktorer för att utveckla pSS. Manuskript är färdigställt och inskickat till tidskrift. Studie 2: Utveckling av metod för att kunna analysera serum från patienter med pSS med ELISA Som nämnts ovan har patienter med pSS i hög grad reumatoid faktor (RF) i blodet. Denna antikropp binder till andra antikroppar. Det vanligaste och effektivaste sättet att mäta proteiner i blod är en metod som kallas ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay). I denna metod används antikroppar som detekterar olika proteiner. Eftersom RF binder antikroppar finns det stor risk att detta stör analysen. Denna studie syftade till att utveckla ett protokoll där man eliminerar RF så att man inte får felaktiga värden. Studien är avslutad och publicerad. Studie 3 Cytokinanalyser i serum hos patienter med pSS och lungengagemang Många patienter med pSS upplever besvär från luftvägarna med ffa torrhosta som besvär. En del patienter utvecklar också kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), trots att de inte rökt, eller en autoimmun lunginflammation, vilket benämns som lungengagemang vid pSS. I Malmö har ett antal patienter med pSS och lungengagemang identifierats och noggrant karaktäriserats med skattningsformulär, skiktröntgen av lungorna, spirometri och blodprover. Vi planerar att analysera signalproteiner i serum hos dessa för att se vilken inflammatorisk profil som föreligger. Förhoppningsvis kan detta i sin tur ge en fingervisning om hur man ska gå vidare med ytterligare studier samt vilken behandling som kan vara effektiv. Analyserna kommer ske på laboratorium som har vana vid att hantera serum med reumatoid faktor som annars är ett problem, v.g. se ovan. Studie 4 Påverkan av rökning vid primärt Sjögrens syndrom Att rökning påverkar utvecklingen av ett stort antal sjukdomar är välkänt även bland allmänheten. Ett flertal olika cancersjukdomar, hjärt-kärlsjukdomar och kroniskt obstruktiv lungsjukdom är starkt kopplade till rökning. Rökning påverkar även reumatologiska sjukdomar, så som reumatoid artrit, negativt. Röken som bildas när man antänder tobak innehåller ett stort antal ämnen som potentiellt är cancerframkallande och vävnadsskadande. Röken påverkar även det immunologiska systemet vilket sannolik påverkar sjukdomsutvecklingen vid både hjärt-kärlsjukdom och reumatologiska sjukdomar. Att rökning är hälsovådligt och ska undvikas är mycket väl underbyggt. Det finns dock sjukdomstillstånd som verkar förvärras när man slutar röka så som ulcerös kolit och sannolikt Parkinsons sjukdom. Detta är av intresse när man försöker förstå den bakomliggande mekanismen för olika sjukdomar. Hur rökning påverkar primärt Sjögrens syndrom är inte väl kartlagt. Bland patienter med pSS är förekomsten av rökare lägre jmf med befolkningen i stort men detta kan bero på att patienter ofta har besvär med torrhosta och torrhet i munnen p.g.a. av sin sjukdom. Vi vet att patienter med Sjögrens syndrom har mycket luftvägssymtom generellt och att en del utvecklar KOL och autoimmun lunginflammation. I denna studie skickar vi ut en enkät till de patienter vi har i vårt register och inhämtar information om rökning och luftvägssymtom för att se ifall det finns någon skillnad mellan de patienter som röker och de som inte röker.

Peter Olsson1,2,8 · Kristin Skogstrand3 · Anna Nilsson1,4 · Carl Turesson1,2 · Lennart T. H. Jacobsson1,5 · Elke Theander1,6 · Gunnar Houen7 · Thomas Mandl1,2 Received: 4 May 2018 / Accepted: 23 May 2018 / Published online: 30 May 2018 © The Author(s) 2018 Abstract Smoking affects several disease processes. Epidemiological studies have previously found a negative association between primary Sjögren’s syndrome (pSS) and smoking. The aim of this study was to examine whether markers of disease activity and cytokine expression in pSS patients differ between ever and never smokers. Fifty-one consecutive pSS patients and 33 population controls were included in the study. Clinical and standard laboratory parameters were registered. Serum cytokines (IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17, IL-18, IL-33, IFN-α, IFN-γ, TNF-α, EGF, BAFF, Fasligand, RANTES, TGF-β1) were assessed. A positive lip biopsy was less prevalent among ever smoking patients compared to never smokers (81 vs 100%; p = 0.03). However, except for TNF-α, which was higher in ever smokers, no differences in cytokine levels were found when comparing ever and never smoking pSS patients. Furthermore, no significant differences were found between ever and never smoking patients in the ESSDAI total score, IgG levels, or complement levels. However, IL-6, IL-12, IL-17 and IL-18 were significantly increased in pSS patients compared to controls. In this study, a negative association between ever smoking and positive lip biopsy was found, confirming previous reports. Expected differences in cytokine levels compared to controls were noted, but no major differences were found between ever and never smoking pSS patients. Taking into account the negative association between pSS diagnosis and smoking in epidemiological studies, possible explanations include a local effect of smoking on salivary glands rather than systemic effects by cigarette smoke. Keywords Sjögren’s syndrome · Cytokines · Cigarette smoking · Autoimmune diseases Abbreviations AECG American-European Consensus Group BAFF B-cell activating factor EGF Epidermal growth factor C3 Complement factor 3 C4 Complement factor 4 COPD Chronic obstructive pulmonary disease ESSDAI EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index ESSPRI EULAR Sjögren’s Syndrome Patient Reported Index GOLD Global Initiative for Lung Disease Rheumatology INTERNATIONAL Preliminary data was presented at the 14th International Symposium on Sjögren’s Syndrome as a poster. Electronic supplementary material The online version of this article (https ://doi.org/10.1007/s0029 6-018-4063-8) contains supplementary material, which is available to authorized users. * Peter Olsson peterx.olsson@med.lu.se 1 Department of Clinical Sciences, Malmö, Rheumatology, Lund University, Malmö, Sweden 2 Department of Rheumatology, Skåne University Hospital, Malmö, Sweden 3 Department of Congenital Disorders, Center for Neonatal Screening, Statens Serum Institut, Copenhagen, Denmark 4 Department of Rheumatology, Linköping University Hospital, Linköping, Sweden 5 Department of Rheumatology and Inflammation Research, The Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg, Göteborg, Sweden 6 Janssen Cilag, Solna, Sweden 7 Department of Autoimmunology and Biomarkers, Statens Serum Institut, Copenhagen, Denmark 8 Reumatologmottagningen SUS Malmö, Jan Waldenströms gata 1B, 20502 Malmö, Sweden 1504 Rheumatology International (2018) 38:1503–1510 1 3 IFN-α2a Interferon-alpha 2a IFN-γ Interferon gamma IL Interleukin ILD Interstitial lung disease IgG Immunoglobulin G pSS Primary Sjögren’s syndrome RF Rheumatoid factor RANTES Regulated upon activation, normal T-cell anti-SSA Anti-Sjögren’s syndrome A anti-SSB Anti-Sjögren’s syndrome B TGF-β1 Transforming growth factor-beta 1 Th T-helper cell TNF-α Tumour necrosis factor-α Introduction Primary Sjögren’s syndrome (pSS) is an autoimmune disease characterised by inflammation and destruction of the exocrine glands, classically causing oral and ocular dryness. Extraglandular organs such as lungs, kidneys, skin and nervous system may also be involved in the disease [1, 2]. The underlying pathogenesis is poorly understood, but one hypothesis states that viral triggering in combination with genetic susceptibility may result in an autoimmune attack directed against endogenous proteins and apoptotic material. The reaction results in an upregulation of proinflammatory cytokines, such as IFNα, IFNγ, and BAFF, as well as in an activation of B- and T-cells with a subsequent destruction of exocrine glands [3]. Smoking has well known negative effects, e.g. increased risk of several malignancies, development of COPD, cardiovascular disease, and rheumatoid arthritis, but on the other hand ameliorates clinical symptoms in other diseases, e.g. Behcet’s disease, ulcerative colitis and Parkinson’s disease [4–11]. An immunosuppressive effect by the cigarette smoke has been suggested, since not only smoke but also nicotine alone has been shown to exert effects on the immune system [12, 13]. A negative association between pSS diagnosis and smoking has previously been reported by our group and others [14–17]. It is not known whether these observations represent causality. A negative association between smoking and presence of anti-SSA antibodies and presence of focal sialadenitis in lower lip biopsies, respectively, have also been demonstrated which supports the possibility that smoking affects the disease itself [14, 16]. For example, one can argue that smoking could mask the disease by reducing the foci formation whereby patients might not fulfil the AECG or ACR/EULAR criteria, or that smoking may inhibit the development of the disease. Previous studies have shown a dose dependent effect of smoking on the presence of focal sialadenitis and have also shown that although there are no foci formations in biopsies from smoking pSS patients, there are minor inflammatory infiltrates including CD20+ cells that are not present in healthy controls, thus suggesting that smoking might inhibit the migration of lymphocytes into the salivary glands [14, 16, 18]. Cytokine aberrations have previously been demonstrated in pSS patients compared to healthy controls [19], especially in pSS patients in whom germinal centre formation has been demonstrated in salivary gland biopsies [20]. As reviewed by Arnson et al., cigarette smoke may also affect both immune cells and cytokine production [12]. To our knowledge, no other studies have been performed analysing cytokine expression in relation to smoking in pSS patients. Taken together, the relation between pSS and smoking should be further explored. The aims of this study were (1) to investigate differences in markers of disease activity and serum cytokine levels between ever and never smoking pSS patients and (2) to assess differences in cytokine levels between pSS patients vs population-based controls. Materials and methods Patients and controls At the Department of Rheumatology, Skåne University Hospital Malmö, Sweden, consecutive patients with pSS have been followed and registered since 1984. The register entailed 380 patients at the time of the study. Fiftyone consecutive outpatients who had been diagnosed with pSS by a specialist in rheumatology and fulfilled the American-European Consensus Group (AECG) criteria [21], seen from May to December in 2012, at our department were included in the study (females 49/51, median age 61, IQR: 52; 69). Clinical and laboratory parameters were assessed according to a structured protocol including ESSDAI (EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index) and ESSPRI (EULAR Sjögren’s Syndrome Patient Reported Index) [22]. Median ESSDAI-total value was 7, (IQR: 1; 10). Forty of the patients had performed a lower lip biopsy of which 37 were positive. A positive lip biopsy was defined according to the AECG criteria (i.e. ≥ 1 focus of 50 cells or more per 4 mm2). Anti-SSA positivity was found in 40/51 patients. Demographic and clinical data on patients and controls are summarised in Table 1. When investigating the effect of smoking on presence of positive lip biopsy and presence of SSA/SSB antibodies, smoking status at the time of diagnosis was used since the biopsies and analysis of SSA/SSB antibodies were performed at the time of diagnosis. The patients were also investigated for presence of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and interstitial lung disease (ILD) as part of another study, as previously reported [23]. Briefly, COPD Rheumatology International (2018) 38:1503–1510 1505 1 3 was defined according to the Global Initiative for Lung Disease (GOLD) criteria [24] and ILD was defined as presence of ground glass attenuation, traction bronchiectasis, or honeycombing in high-resolution CT scans. Population-based controls, living in the city of Malmö or its surroundings were randomly selected from the Swedish population register and asked via mail if they were willing to participate in the study. If informed consent was received, the subject was invited to the Department of Rheumatology outpatient clinic, where data on age, sex, medical history, medication, present pregnancy and current smoking were registered, and a physical exam was performed. Thirty-three controls were included (females 19/33, median age 47, IQR 39; 61). Cytokine analyses Serum samples from patients and controls were obtained and stored at − 80 °C until analysis. Since, to our knowledge, no other studies on cytokine expression in relation to smoking and pSS previously have been published, the selection of cytokines was based on findings in previous studies analysing cytokines in pSS patients compared to healthy controls (e.g. BAFF, IFNg, IFNa, EGF) and cytokines stimulating different pathways: T-cell activating cytokines (e.g. RANTES, IL-2), B-cell activating cytokines (e.g. BAFF, IL-4, IL-10, IL-6), the Th-17 pathway (IL-17), and general proinflammatory cytokines (e.g. IL-1B, TNF-α, IL-6, IFNg). Table 1 Demographic characteristics of 51 consecutive patients and 33 controls Disease characteristics of the 51 consecutive patients with pSS. Values are presented as n/n available (%) or median (IQR) unless otherwise specified pSS primary Sjögren’s syndrome, AECG American-European Consensus Group criteria, ACR American College of Rheumatology, EULAR European League Against Rheumatism, ANA antinuclear antibody, RF rheumatoid factor, IgG immunoglobulin G, C3 complement factor 3, C4 complement factor 4, ESSPRI EULAR Sjögren Patient Reported Index, ESSDAI EULAR Sjögren Disease Activity Index, EULAR European League Against Rheumatism, ILD interstitial lung disease a Defined as presence of peripheral traction bronchiectasis, honey combing or ground glass opacities Cases (n = 51) Controls (n = 33) Age, years 61 (52; 69) 47 (39; 61) Sex, females 49/51 (96) 19/33 (58) Current/not current smokers 4/51 (8) 7/33 (21) Ever/never smokers 24/51 (47) NA Fulfilling the AECG for pSS 51/51 (100) NA Fulfilling the ACR/EULAR criteria for pSS 51/51 (100) NA Disease duration, years 12 (6; 18) NA Anti-SSA antibody seropositives 40/51 (78) NA Anti-SSB antibody seropositives 24/51 (47) NA ANA seropositives 40/51 (78) NA RF seropositives 26/51 (51) NA IgG, g/l 13.0 (10.1; 15.5) NA C3, g/l 1.01 (0.86; 1.20) NA C4, g/l 0.18 (0.13; 0.21) NA Lower lip biopsy, focus score ≥ 1% 37/40 (93) NA ESSPRI total score 6 (5; 7) NA ESSDAI total score 7 (1; 10) NA Nonexocrine symptoms/signs, any of the below % 25/51 (49) NA Lymphadenopathy and/or lymphoma ever % 3/51 (6) NA Arthritis ever % 4/51 (8) NA Cutaneous symptoms ever % 10/51 (20) NA Interstitial lung disease evera % 9/51 (18) NA Chronic obstructive lung disease ever % 21/51 (41) NA Renal involvement ever % 4/51 (8) NA Myositis ever % 0/51 (0) NA Peripheral nervous system involvement ever % 1/51 (2) NA Raynaud phenomenon ever % 4/51 (8) NA 1506 Rheumatology International (2018) 38:1503–1510 1 3 The serum samples were analysed with four different panels, all using the Meso-Scale platform. Panel 4 was purchased from Meso-Scale for Interferon-α2a (IFN-α2a Ultrasensitive kit, K151ACC). Panel 1–3 were in-house made assays. Panel 1 included B-cell activating factor (BAFF), Epidermal Growth Factor (EGF), Fas-ligand, Interleukin- 3 (IL-3), IL-33, Regulated upon Activation, Normal T-cell Expressed and presumably Secreted (RANTES), and Transforming growth factor β 1 (TGF-β1). Panel 2 included IFN-γ, IL-2, -6, -8, -10, -12, -17, -18, -1β, tumour necrosis factor-α (TNF-α). Panel 3 was IL-4. Further details on these assays are given in the Supplementary text. Concentrations were calculated with Discovery Workbench software (Meso- Scale) from calibration curves using four-parameter logistic fit. Based on previous reports, the panels were assessed for proneness to interaction with heterophilic antibodies using pooled IgM/IgA rheumatoid factor (RF) positive sera and pooled healthy control sera with and without HBR Plus (Scantibodies Laboratory, Santee, CA, USA) without any significant difference in cytokine levels [25, 26]. Subsequent analyses were performed without any additional blocker. Statistics When analysing differences in cytokine levels between ever and never smokers as well as between cases and controls the Mann–Whitney U test was used. Spearman’s rank test was used for correlations. Chi2 test was used for comparison of binary parameters. A p value below 0.05 was considered significant for all analyses. Separate analyses included cases with shorter disease duration (above median) and anti-SSA seropositive patients. The statistic calculations were performed using SPSS version 22 for Macintosh. Results Amongst the 51 patients, 47% were ever smokers (8% current smokers, 39% former smokers) (Table 1). Amongst ever smokers at the time of diagnosis, significantly fewer patients had a focal sialadenitis (81 vs 100%; p = 0.03) (Table 2). The ESSDAI total score, the ESSPRI total score, IgG, C3, and C4 levels did not significantly differ between ever and never smoking pSS patients (Table 2). Levels of IL-6, IL-12, IL-17 and IL-18 were significantly increased in pSS patients compared to controls whilst no major differences between pSS patients and controls for the other cytokines were found (Table 3). When comparing ever and never smoking pSS patients, only TNF-α levels were significantly higher in the former group (Table 4). Also, when analysing only anti-SSA positives as well as pSS patients with shorter than median disease duration amongst pSS patients, a similar lack of association was found. No significant difference was observed in cytokine levels between patients with or without COPD, or ILD, respectively. Thirty-three controls (median age 47 (range 39–61 years), 19 females) were included, of whom 21% were current smokers (Table 1). Amongst controls, sex and age correlated poorly to cytokine levels. In patients with pSS, disease duration was negatively correlated to IL-10 (r = − 0.32, p = 0.02), IL-12 (r = − 0.34, p = 0.02) and TNF-α (r = − 0.40, p = 0.004) and positively to TGF- β1 (r = 0.29, p = 0.04). There were no significant correlations between the ESSDAI total score and serum cytokine levels (data not shown). Current smokers entailed only four patients, therefore statistical analyses were not performed on this group separately. Table 2 Comparison of clinical parameters, IgG levels and complement levels between never smoking and ever smoking pSS patients Values are presented as median (IQR) or n/n available (%) *p < 0.05 + Mann–Whitney U test Ever smokers (pSS) n = 24 Never smokers (pSS) n = 27 p value+ Focal sialadenitis 14/17 (82) 23/23 (100) 0.03* Anti-SSA- and or SSBpositive 20/24 (83) 20/27 (74) 0.43 ESSDAI 7.5 (1.5; 10) 7 (1; 11) 0.85 ESSPRI 6 (5; 7) 6 (4; 8) 0.68 IgG (g/l) 12.9 (10.1; 17.2) 13.0 (10.1; 15.2) 0.62 C3 (g/l) 1.02 (0.92; 1.22) 0.99 (0.84; 1.16) 0.60 C4 (g/l) 0.19 (0.13; 0.21) 0.16 (0.13; 0.20) 0.40 Rheumatology International (2018) 38:1503–1510 1507 1 3 Table 3 Comparison of cytokine levels between pSS patients and controls *p < 0.05 **p < 0.01 + Mann–Whitney U test Cases pg/ml, median (IQR) n = 51 Controls, pg/ml, median (IQR) n = 33 p value+ IL-1β 0 (0; 0) 0 (0; 0) 0.92 IL-2 0 (0; 25.0) 0 (0; 24.4) 0.86 IL-3 0 (0; 67.8) 0 (0; 88.7) 0.84 IL-4 0 (0; 0) 0 (0; 0) 0.20 IL-6 25.2 (14.0; 30.9) 15.3 (10.6; 22.0) 0.003** IL-8 19.9 (15.9; 22.8) 16.7 (14.1; 20.8) 0.06 IL-10 0 (0; 0) 0 (0; 0) 0.18 IL-12 7.4 (0; 10.8) 0 (0; 8.3) 0.02* IL-17 0 (0; 51.2) 0 (0; 0) 0.002** IL-18 294 (187.7; 500.3) 214.5 (119.0; 297.5) 0.008** IL-33 11.2 (0; 16.1) 12.5 (0; 17.7) 0.62 IFN-α 0 (0; 0) 0 (0; 0) 0.53 IFN- γ 0 (0; 1.3) 0 (0; 1.0) 0.43 TNF-α 12.1 (5.7; 16.9) 8.5 (5.9; 11.5) 0.14 BAFF 265.6 (182.4; 376.2) 276.1 (142.9; 391.6) 0.79 EGF 139.8 (60.0; 227.1) 136.4 (93.2; 177.3) 0.89 Fas ligand 9.5 (7.2; 15.3) 11.4 (6.9; 15.2) 0.48 RANTES 15673.7 (11374.1; 25397.6) 17073.0 (13345.9; 20037.8) 0.56 TGF-β1 22.4 (6.7; 35.6) 12.7 (9.2; 36.6) 0.75 Table 4 Comparison of cytokine levels between never smoking and ever smoking pSS patients *p < 0.05 + Mann–Whitney U test Ever smokers (pSS) n = 24 pg/ml, median (IQR) Never smokers (pSS) n = 27 pg/ml, median (IQR) p value+ IL-1β 0 (0; 0) 0 (0; 0) 0.30 IL-2 0 (0; 28.4) 0 (0; 19.2) 0.85 IL-3 0 (0; 0) 0 (0; 96.9) 0.36 IL-4 0 (0; 0) 0 (0; 0) 1.0 IL-6 25.0 (14.4; 29.4) 25.2 (13.0; 36.7) 0.94 IL-8 21.8 (15.9; 24.1) 18.3 (15.5; 21.4) 0.18 IL-10 0 (0; 0) 0 (0; 39.3) 0.74 IL-12 9.7 (5.6; 12.9) 7.1 (0; 9.8) 0.20 IL-17 0 (0; 75.7) 39.0 (0; 46.6) 0.86 IL-18 364.3 (250.4; 659.3) 234.5 (166.3; 500.3) 0.06 IL-33 11.2 (0; 19.3) 11.2 (0; 15.6) 0.95 IFN-α 0 (0; 0) 0 (0; 0) 0.51 IFN-γ 0.7 (0; 1.3) 0 (0; 1.0) 0.58 TNF-α 13.8 (7.2; 20.8) 7.5 (4.9; 15.9) 0.03* BAFF 256.1 (191.9; 375.2) 265.6 (156.7; 388.3) 0.95 EGF 154.8 (55.4; 252.0) 133.9 (70.8; 202.8) 0.53 FAS ligand 10.3 (7.3; 16.6) 9.2 (6.5; 12.6) 0.50 RANTES 17051.1 (11883.2; 27559.6) 15443.0 (9730.2; 19827.9) 0.46 TGF-β1 21.2 (4.2; 26.9) 22.4 (9.3; 55.0) 0.14 1508 Rheumatology International (2018) 38:1503–1510 1 3 Discussion In this study, a negative association between a history of smoking and focal sialadenitis in patients with pSS was found which is in line with previous reports. The negative association between pSS diagnosis and smoking could be due to the dryness of the oral cavity and eyes potentially causing more irritation by the smoke. Cigarette smoking is also reported to cause reduced salivary rates and alteration of the saliva composition [27, 28]. To the best of our knowledge, there are no studies investigating the effect of smoking on salivary gland biopsies in healthy controls. The reported effect on salivary flow does not reach the levels required for diagnosing pSS but might potentially decrease the already diminished salivary flow in pSS patients, thereby explaining the lower frequency of current smokers amongst pSS patients. Still, it does not explain the lower frequency of focal sialadenitis in ever smoking patients. Since the salivary glands are in close proximity to the inhaled smoke, a possible explanation for this finding could be that cigarette smoke interferes with the local immune response either by nicotine binding to nicotine receptors on immune cells or by other compounds in the inhaled smoke acting anti-inflammatory [12, 13, 29, 30]. Apart from the lower frequency of positive lip biopsy, there were no significant differences in other standard clinical and laboratory characteristics between ever and never smokers. Furthermore, there were no major differences in cytokine levels, except for TNF-α, which was higher in ever smokers. The latter finding should be interpreted with caution. The TNF-α levels were generally low, and if smoking was indeed associated with a higher degree of systemic inflammation, one would expect other proinflammatory cytokines to be significantly increased as well in ever smokers. Also, given the numerous statistical analyses, this single statistical significance should not be over-interpreted. An increase in several proinflammatory cytokines (IL-6, IL-12, IL-17, IL-18) was observed in pSS patients compared to controls. pSS is a disease characterised by an insidious onset and slow progression of exocrinopathy. Since the exocrine inflammation is mainly local, most previous studies have measured cytokine expression in biopsies [31, 32] and saliva [33] or production by peripheral mononuclear cells [34]. However, several other studies have also shown cytokine aberrations in serum including the increase in IL-6, IL-17, and IL-18 in the current study [35–39]. Furthermore, regarding the observed increase in IL-12 in pSS patients, polymorphisms of the IL12A gene have been shown to be associated with pSS in a genomewide association-study [40]. The observed difference in cytokine expression between pSS patients and controls in our study is thus an expected finding. However, the lack of difference in BAFF levels between patients and controls was unexpected since BAFF is considered a hallmark of pSS in several studies [41, 42] and considered as a potential biomarker [43]. A possible explanation might be that these consecutive patients had a lower disease activity than patients in previous studies or that the in-house made kit was not specific enough. Problems with analysing BAFF due to lack of specificity for BAFF caused by posttranslational glycosylations or alternative spliced forms have previously been reported [44]. The type I interferon system is activated in pSS and is thought to play an important role in the disease development [45, 46]. Type I interferons consists of at least 17 different subtypes, of which there are 13 different subtypes of IFNα. In this study, IFNα2a was investigated. Despite choosing an ultra-sensitive kit, the majority of samples were below the measurable range. This is a common problem and a reason why mRNA from interferon-sensitive genes, the so-called IFN-signature, is often measured rather than IFNα itself. Unfortunately, mRNA was not available in this study. Analysing the IFN-signature in salivary gland cells or monocytes from pSS patients with different smoking exposures would be interesting, since smoking has been shown to suppress the effect of type I IFNs [47]. Most patients included in the study had a longstanding disease (median disease duration 12 years) and disease duration correlated negatively to the proinflammatory cytokines IL-10, IL-12 and TNF-α and positively to the anti-inflammatory cytokine TGF-ß, indicating that the disease develops towards a less inflammatory state over time. In line with previous reports [14, 16], we found a lower frequency of positive lip biopsy among ever smokers at the time of diagnosis. However, we did not find evidence that ever smoking affects cytokine expression, IgG levels, complement levels or disease activity, measured by the ESSDAIscore, in pSS patients. It is possible that cytokine concentrations and ESSDAI-scores would have differed between ever and never smokers as well if measured at time of diagnosis. Another possible explanation could be that smoking might affect inflammation locally in the salivary glands rather than the systemic inflammation of the disease. Also, the group of currently smoking patients was small in this study, which makes it difficult to draw conclusions about temporary effects of current smoking on cytokine levels. Since current smokers are underrepresented in epidemiological data, it would be of interest in future studies to compare a larger group of currently smoking pSS patients with former and never smoking patients concerning cytokine levels. The study has some limitations, including the limited sample size of the study and the low number of current smokers amongst the pSS patients. Furthermore, the majority of the patients had long-standing disease, and we cannot exclude that cytokine patterns, and their relation to smoking Rheumatology International (2018) 38:1503–1510 1509 1 3 history, may be different in recently diagnosed patients. The cross-sectional study design is also a limitation. Finally, the control group was not exactly matched on sex and age. Strengths of the study include the use of consecutive patients in standard follow-up, likely representative of the general pSS population and the validation of the assays concerning possible interference by rheumatoid factor. In conclusion, there was a lower prevalence of positive lip biopsy among pSS patients with a history of ever smoking which is in accordance with previous studies. No differences in serum cytokine levels between ever and never smoking pSS patients was found. Furthermore, we found increased levels of proinflammatory cytokines (IL-6, IL-12, IL-17, IL-18) in pSS patients compared to controls as well as a negative correlation between disease duration and proinflammatory cytokines indicating that the disease develops to a less inflammatory state over time. In pSS, a local effect of smoking on salivary glands rather than systemic effects of cigarette smoke may explain the previously observed negative association between smoking and pSS. Acknowledgements We acknowledge Käth Nilsson for assisting in the collection and storing of serum samples, Jan-Åke Nilsson for input on the statistical analysis and Karin Skaarup, Karina Liebmann Madsen, and Malene Billsten Zent for the analysis of serum cytokines. Funding The study was supported by grants from the Sjögren’s syndrome foundation, ALF-Skåne, the Kocks Foundation, the Internal Research Funds of Skåne University Hospital, and the Swedish Rheumatism Association. Compliance with ethical standards Conflict of interest The authors declare no conflicts of interest. Ethical statement The study was approved by the Regional Ethical Review Board for Southern Sweden (Lund, Sweden; LU 2012/98). All patients gave written informed consent according to the Declaration of Helsinki. Open Access This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License (http://creat iveco mmons .org/licen ses/by/4.0/), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons license, and indicate if changes were made. References 1. Garcia-Carrasco M, Ramos-Casals M, Rosas J, Pallares L, Calvo- Alen J, Cervera R et al (2002) Primary Sjogren syndrome: clinical and immunologic disease patterns in a cohort of 400 patients. Medicine (Baltimore) 81(4):270–280 2. Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Solans R, Camps MT, Casanovas A, Sopena B et al (2014) Systemic involvement in primary Sjogren’s syndrome evaluated by the EULAR-SS disease activity index: analysis of 921 Spanish patients (GEAS-SS Registry). Rheumatology 53(2):321–331 3. Nocturne G, Mariette X (2013) Advances in understanding the pathogenesis of primary Sjogren’s syndrome. Nat Rev Rheumatol 9(9):544–556 4. Doll R, Hill AB (1956) Lung cancer and other causes of death in relation to smoking; a second report on the mortality of British doctors. Br Med J 2(5001):1071–1081 5. Morgan RW, Jain MG (1974) Bladder cancer: smoking, beverages and artificial sweeteners. Can Med Assoc J 111(10):1067–1070 6. Fletcher C, Peto R (1977) The natural history of chronic airflow obstruction. Br Med J 1(6077):1645–1648 7. Prasad DS, Kabir Z, Dash AK, Das BC (2009) Smoking and cardiovascular health: a review of the epidemiology, pathogenesis, prevention and control of tobacco. Indian J Med Sci 63(11):520–533 8. Sugiyama D, Nishimura K, Tamaki K, Tsuji G, Nakazawa T, Morinobu A et al (2010) Impact of smoking as a risk factor for developing rheumatoid arthritis: a meta-analysis of observational studies. Ann Rheum Dis 69(1):70–81 9. Rizvi SW, McGrath H Jr. (2001) The therapeutic effect of cigarette smoking on oral/genital aphthosis and other manifestations of Behcet’s disease. Clin Exp Rheumatol 19(5 Suppl 24):S77–S78 10. Calkins BM (1989) A meta-analysis of the role of smoking in inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci 34(12):1841–1854 11. van der Mark M, Nijssen PC, Vlaanderen J, Huss A, Mulleners WM, Sas AM et al (2014) A case-control study of the protective effect of alcohol, coffee, and cigarette consumption on Parkinson disease risk: time-since-cessation modifies the effect of tobacco smoking. PLoS One 9(4):e95297 12. Arnson Y, Shoenfeld Y, Amital H (2010) Effects of tobacco smoke on immunity, inflammation and autoimmunity. J Autoimmun 34(3):J258–J265 13. Sopori M (2002) Effects of cigarette smoke on the immune system. Nat Rev Immunol 2(5):372–377 14. Manthorpe R, Benoni C, Jacobsson L, Kirtava Z, Larsson A, Liedholm R et al (2000) Lower frequency of focal lip sialadenitis (focus score) in smoking patients. Can tobacco diminish the salivary gland involvement as judged by histological examination and anti-SSA/Ro and anti-SSB/La antibodies in Sjogren’s syndrome? Ann Rheum Dis 59(1):54–60 15. Karabulut G, Kitapcioglu G, Inal V, Kalfa M, Yargucu F, Keser G et al (2011) Cigarette smoking in primary Sjogren’s syndrome: positive association only with ANA positivity. Mod Rheumatol 21(6):602–607 16. Stone DU, Fife D, Brown M, Earley KE, Radfar L, Kaufman CE et al (2017) Effect of tobacco smoking on the clinical, histopathological, and serological manifestations of Sjogren’s syndrome. PLoS One 12(2):e0170249 17. Olsson P, Turesson C, Mandl T, Jacobsson L, Theander E (2017) Cigarette smoking and the risk of primary Sjogren’s syndrome: a nested case control study. Arthritis Res Ther 19(1):50 18. Larsson A, Bredberg A, Henriksson G, Manthorpe R, Sallmyr A (2005) Immunohistochemistry of the B-cell component in lower lip salivary glands of Sjogren’s syndrome and healthy subjects. Scand J Immunol 61(1):98–107 19. Baturone R, Soto MJ, Marquez M, Macias I, de Oca MM, Medina F et al (2009) Health-related quality of life in patients with primary Sjogren’s syndrome: relationship with serum levels of proinflammatory cytokines. Scand J Rheumatol 38(5):386–389 20. Reksten TR, Jonsson MV, Szyszko EA, Brun JG, Jonsson R, Brokstad KA (2009) Cytokine and autoantibody profiling related to histopathological features in primary Sjogren’s syndrome. Rheumatology 48(9):1102–1106 21. Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, Moutsopoulos HM, Alexander EL, Carsons SE et al (2002) Classification criteria for Sjogren’s syndrome: a revised version of the European criteria 1510 Rheumatology International (2018) 38:1503–1510 1 3 proposed by the American-European Consensus Group. Ann Rheum Dis 61(6):554–558 22. Seror R, Theander E, Brun JG, Ramos-Casals M, Valim V, Dorner T et al (2015) Validation of EULAR primary Sjogren’s syndrome disease activity (ESSDAI) and patient indexes (ESSPRI). Ann Rheum Dis 74(5):859–866 23. Nilsson AM, Diaz S, Theander E, Hesselstrand R, Piitulainen E, Ekberg O et al (2015) Chronic obstructive pulmonary disease is common in never-smoking patients with primary Sjogren syndrome. J Rheumatol 42(3):464–471 24. Pauwels RA, Buist AS, Calverley PM, Jenkins CR, Hurd SS, Committee GS (2001) Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary. Am J Respir Crit Care Med 163(5):1256–1276 25. Holm BE, Sandhu N, Tronstrom J, Lydolph M, Trier NH, Houen G (2015) Species cross-reactivity of rheumatoid factors and implications for immunoassays. Scand J Clin Lab Investig 75(1):51–63 26. Olsson P, Theander E, Bergstrom U, Jovinge S, Jacobsson L, Turesson C (2017) Multiplex cytokine analyses in patients with rheumatoid arthritis require use of agents blocking heterophilic antibody activity. Scand J Rheumatol 46(1):1–10 27. Rad M, Kakoie S, Niliye Brojeni F, Pourdamghan N (2010) Effect of long-term smoking on whole-mouth salivary flow rate and oral health. J Dent Res Dent Clin Dent Prospects 4(4):110–114 28. Petrusic N, Posavac M, Sabol I, Mravak-Stipetic M (2015) The effect of tobacco smoking on salivation. Acta Stomatol Croat 49(4):309–315 29. Nouri-Shirazi M, Guinet E (2012) Exposure to nicotine adversely affects the dendritic cell system and compromises host response to vaccination. J Immunol 188(5):2359–2370 30. Castro SM, Chakraborty K, Guerrero-Plata A (2011) Cigarette smoke suppresses TLR-7 stimulation in response to virus infection in plasmacytoid dendritic cells. Toxicol In Vitro 25(5):1106–1113 31. Ittah M, Miceli-Richard C, Eric Gottenberg J, Lavie F, Lazure T, Ba N et al (2006) B cell-activating factor of the tumor necrosis factor family (BAFF) is expressed under stimulation by interferon in salivary gland epithelial cells in primary Sjogren’s syndrome. Arthritis Res Ther 8(2):R51 32. Manoussakis MN, Boiu S, Korkolopoulou P, Kapsogeorgou EK, Kavantzas N, Ziakas P et al (2007) Rates of infiltration by macrophages and dendritic cells and expression of interleukin-18 and interleukin-12 in the chronic inflammatory lesions of Sjogren’s syndrome: correlation with certain features of immune hyperactivity and factors associated with high risk of lymphoma development. Arthritis Rheumatol 56(12):3977–3988 33. Delaleu N, Immervoll H, Cornelius J, Jonsson R (2008) Biomarker profiles in serum and saliva of experimental Sjogren’s syndrome: associations with specific autoimmune manifestations. Arthritis Res Ther 10(1):R22 34. Halse A, Tengner P, Wahren-Herlenius M, Haga H, Jonsson R (1999) Increased frequency of cells secreting interleukin-6 and interleukin-10 in peripheral blood of patients with primary Sjogren’s syndrome. Scand J Immunol 49(5):533–538 35. Garcic-Carrasco M, Font J, Filella X, Cervera R, Ramos-Casals M, Siso A et al (2001) Circulating levels of Th1/Th2 cytokines in patients with primary Sjogren’s syndrome: correlation with clinical and immunological features. Clin Exp Rheumatol 19(4):411–415 36. Marquez-Velasco R, Rodriguez-Henriquez P, Bojalil R, Amezcua- Guerra LM (2009) Interleukin 6 is associated with pulmonary involvement in primary Sjogren’s syndrome. J Rheumatol 36(11):2615–2616 37. Hulkkonen J, Pertovaara M, Antonen J, Pasternack A, Hurme M (2001) Elevated interleukin-6 plasma levels are regulated by the promoter region polymorphism of the IL6 gene in primary Sjogren’s syndrome and correlate with the clinical manifestations of the disease. Rheumatology 40(6):656–661 38. Bombardieri M, Barone F, Pittoni V, Alessandri C, Conigliaro P, Blades MC et al (2004) Increased circulating levels and salivary gland expression of interleukin-18 in patients with Sjogren’s syndrome: relationship with autoantibody production and lymphoid organization of the periductal inflammatory infiltrate. Arthritis Res Ther 6(5):R447-56 39. Katsifis GE, Rekka S, Moutsopoulos NM, Pillemer S, Wahl SM (2009) Systemic and local interleukin-17 and linked cytokines associated with Sjogren’s syndrome immunopathogenesis. Am J Pathol 175(3):1167–1177 40. Lessard CJ, Li H, Adrianto I, Ice JA, Rasmussen A, Grundahl KM et al (2013) Variants at multiple loci implicated in both innate and adaptive immune responses are associated with Sjogren’s syndrome. Nat Genet 45(11):1284–1292 41. Groom J, Kalled SL, Cutler AH, Olson C, Woodcock SA, Schneider P et al (2002) Association of BAFF/BLyS overexpression and altered B cell differentiation with Sjogren’s syndrome. J Clin Investig 109(1):59–68 42. Mariette X, Roux S, Zhang J, Bengoufa D, Lavie F, Zhou T et al (2003) The level of BLyS (BAFF) correlates with the titre of autoantibodies in human Sjogren’s syndrome. Ann Rheum Dis 62(2):168–171 43. Quartuccio L, Salvin S, Fabris M, Maset M, Pontarini E, Isola M et al (2013) BLyS upregulation in Sjogren’s syndrome associated with lymphoproliferative disorders, higher ESSDAI score and B-cell clonal expansion in the salivary glands. Rheumatology 52(2):276–281 44. Le Pottier L, Bendaoud B, Renaudineau Y, Youinou P, Pers JO, Daridon C (2009) New ELISA for B cell-activating factor. Clin Chem 55(10):1843–1851 45. Bave U, Nordmark G, Lovgren T, Ronnelid J, Cajander S, Eloranta ML et al (2005) Activation of the type I interferon system in primary Sjogren’s syndrome: a possible etiopathogenic mechanism. Arthritis Rheumatol 52(4):1185–1195 46. Brkic Z, Versnel MA (2014) Type I IFN signature in primary Sjogren’s syndrome patients. Expert Rev Clin Immunol 10(4):457–467 47. HuangFu WC, Liu J, Harty RN, Fuchs SY (2008) Cigarette smoking products suppress anti-viral effects of Type I interferon via phosphorylation-dependent downregulation of its receptor. FEBS Lett 582(21–22):3206–3210

Anna Nilsson är ST-läkare i Reumatologi vid Reumatologiska kliniken, Universitetssjukhuset i Linköping, men bedriver forskning vid Lunds Universitet tillsammans med docent Thomas Mandl, Reumatologiska kliniken, Skånes Universitetssjukhus Malmö. Hon är doktorandanmäld sedan 2013 på ämnet ”Pulmonary manifestations in primary Sjögren’s syndrome” och har publicerat två arbeten om lungsjukdom vid primärt Sjögrens syndrom (pSS) och har skickat in ett tredje för publikation. Till det fjärde och sista arbetet ska patienter kallas till undersökning närmaste halvåret varefter resultat ska sammanställas. Härefter är alla i avhandlingen ingående arbeten klara.  pSS är en reumatisk sjukdom som ger upphov till inflammation i kroppens exokrina körtlar, klassiskt resulterande i besvär med torr mun och torra ögon men även ett flertal inre organ kan vara engagerade i sjukdomen, däribland lungor och luftvägar. Mycket ofta klagar exempelvis pSS patienter över torrhosta, andfåddhet och astmatiska besvär. I två nu publicerade studier har vi kunnat se att kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) föreligger hos ca 40% av pSS patienter men även faktiskt hos 30% av aldrigrökande pSS patienter, talande för att sjukdomen i sig tycks bidra till KOL-utvecklingen hos dessa patienter (1). Vidare har vi visat att oscillationsteknik är ett effektivt hjälpmedel i KOL diagnostiken vid pSS (2). I ett tredje för publikation inskickat manuskript har vi på aldrigrökande pSS-patienter studerat inflammatoriska markörer från luftvägarna på dessa, så kallat inducrat sputum, där patienten får andas in saltvatten och sedan hosta upp slem som analyseras. I denna studie har vi kunnat visa att signalämnena BAFF, interleukin 6 och interleukin 8 är stegrade liksom en speciell typ av vita blodkroppar, lymfocyter, allt talande för att sjukdomen tycks kunna ge upphov till inflammation i luftvägarna och ge upphov till bland annat KOL. Vidare talar detta för att dessa signalämnen skulle kunna vara möjliga mål i behandlingen av pSS orsakad lungsjukdom (3). Slutligen ska vi nu i en longitudinell uppföljning av lungfunktion, bjuda in de tidigare undersökta pSS patienterna till en 5-årsuppföljning av lungfunktion för att studera lungfunktion och skiktröntgenförändringar över tid i denna patientgrupp.

Mixed airway and pulmonary parenchymal disease in patients with primary Sjögren’s Syndrome – a six-year follow-up Abstract Objective: To assess pulmonary function and Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) development over time in patients with primary Sjögren’s Syndrome (pSS) and the association between pulmonary function, radiographic findings, respiratory symptoms and clinical features of pSS, taking cigarette consumption into account. Methods: Forty patients with pSS (mean age 66 yrs, range 42–81 yrs, 39 women), previously participating in a cross-sectional study on pulmonary involvement in pSS, were re-assessed by pulmonary function tests after a mean follow-up of six years. At follow-up, patients were also assessed by high-resolution computed tomography (HRCT) of the chest and for pSS disease activity, respiratory symptoms and cigarette consumption. Results: Patients with pSS showed significantly decreased percentages of predicted total lung capacity (TLC), residual volume (RV), RV/ TLC ratio and diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide (DL,CO), and an increased percentage of predicted forced expiratory volume in 1 s/vital capacity (FEV1/VC) ratio from baseline to follow-up. The proportion of COPD amongst pSS patients did not change significantly from baseline to follow-up (38% vs. 40%). Radiographic signs of both bronchial involvement, represented by central bronchiectasis or bronchial wall thickening, as well as interstitial lung disease, represented by ground glass attenuation, a reticular pattern or traction bronchiectasis, were found in 39% of the patients, respectively. Conclusion: Both airway and pulmonary parenchymal disease were commonly found in pSS patients, with a co-existence of both an obstructive and a restrictive pulmonary function pattern, where the latter tended to deteriorate over time. HRCT showed both signs of bronchial involvement and pulmonary parenchymal findings. Airway and pulmonary involvement may be underdiagnosed in patients with pSS, why special attention to clinical assessment of pulmonary involvement in pSS patients is mandated. Referenser: 1. Nilsson AM, Diaz S, Theander E, Hesselstrand R, Ekberg O, Piitulainen E, Wollmer P, Mandl T. Chronic obstructive pulmonary disease is a common finding in never-smoking patients with primary Sjögren’s syndrome. J Rheumatol 2015; 42: 464-71. 2. Nilsson AM, Theander E, Hesselstrand R, Piitulainen E, Wollmer P, Mandl T. The forced oscillation technique is a sensitive method for detection of obstructive airway disease in patients with primary Sjögren’s syndrome. Scand J Rheumatol 2014; 43: 324-8. 3. Nilsson AM, Tufvesson E, Olsson P, Wollmer P, Mandl T. Increased B-cell activating factor, interleukin-6 and interleukin-8 in induced sputum from primary Sjögren’s syndrome patients.

6–års uppföljning av lungengagemang vid primärt Sjögrens syndrom Bakgrund I tidigare studier som gjorts av vår forskargrupp vid Reumatologiska kliniken SUS, Malmö har vi sett att engagemang av både luftvägar och lungvävnad verkar vara vanligt förekommande vid primärt Sjögrens syndrom. I våra tidigare studier har vi sett att kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), en sjukdom som drabbar små luftvägar, är vanligt hos patienter med primärt Sjögrens syndrom. KOL är framför allt vanligt bland rökare och leder till trånga luftrör med andfåddhet och hosta. Sjukdomen KOL är kopplad till ökad sjuklighet, dödlighet och nedsatt livskvalitet. KOL diagnosticeras med hjälp av lungfunktionsundersökning, så kallad spirometri. I våra tidigare studier visade sig KOL vara vanligt även hos patienter som aldrig rökt. Detta gör att man misstänker att Sjögrensjukdomen i sig verkar driva KOL-utveckling. Vi vet lite om orsaken till detta och hur utvecklingen ser ut över tid och ville i denna studie undersöka utvecklingen av lungfunktionen över tid. Vi ville också ta reda på om det fanns kopplingar mellan lungfunktion och olika sjukdomsyttringar av Sjögrens syndrom, luftvägssymptom eller fynd på skiktröntgen. Sådana kopplingar skulle man i så fall kunna ha nytta av för att värdera risk för lungengagemang och tidigt upptäcka lungengagemang hos Sjögrenpatienter och på sikt hjälpa dessa patienter bättre. Forskningsrapportering 2019 Under 2018 och 2019 pågick en 6-års uppföljning för att kartlägga utveckling av KOL jämfört med en undersökning från 2012. 40 patienter med Primärt Sjögrens syndrom tackade ja och till deltagande i den uppföljande studien vid Reumatologiska kliniken SUS, Malmö. Patienterna undersöktes med nya lungfunktionsundersökningar (spirometrier) och även uppföljande känsligare skiktröntgen av lungorna (HRCT) fram till våren 2019. Vid ett läkarbesök på Reumatologiska kliniken SUS Malmö bedömdes sjukdomsgraden vid primärt Sjögrens syndrom och blodprover kopplade till sjukdomen kontrollerades. Patienterna fyllde i frågeformulär med uppgifter om symptom från luftvägarna, så som hosta och andfåddhet, rökvanor och symptom som är vanliga vid primärt Sjögrens syndrom, så som torrhet, trötthet och värk. Informationen från alla undersökningarna sammanställdes under våren 2019. Ett första utkast till ett manuskript till en vetenskaplig artikel, som beskriver resultaten, tog form under våren 2019 och har vidare därefter bearbetats efter synpunkter från alla medförfattare. Sammanställningen av studien kommer förhoppningsvis att antas som en vetenskaplig artikel i en internationell reumatologisk tidskrift under 2020. Studien var även det sista delarbetet i min avhandling, inom lungengagemang vid primärt Sjögrens syndrom, under huvudhandledning av Thomas Mandl, docent vid Lunds Universitet. Resultaten från studien har under hösten 2019 publicerats i min doktorsavhandling, ”Pulmonary involvement in primary Sjögrens syndrom” och presenterats muntligt vid försvaret av avhandlingen i Aulan på Malmö Clinical Research Centre 191129. Resultat av sexårs uppföljningen av lungengagemang vid primärt Sjögrens syndrom KOL var fortsatt vanligt och sågs fortsatt hos kring 40 % av patienterna, och var vanligt även bland patienter som aldrig hade rökt. Oftast rörde det sig om en mild-måttlig svårhetsgrad av KOL. Gasutbytet, som är ett sätt att mäta lungornas funktion, försämrades däremot efter sex år. Orsaken till detta är inte klar, men flera faktorer kan bidra. Känslig skiktröntgen (HRCT) visade fortsatt att både inflammation i luftvägarna och olika förändringar i lungvävnaden var vanligt hos Sjögrenpatienterna. Symptom från luftvägarna (hosta och andfåddhet) var vanligt. Luftvägssymptomen och sjukdomsyttringarna av Sjögrens syndrom hade mycket svaga kopplingar till lungfunktionen och skiktröntgenresultaten. Att kopplingarna var få antyder att det är extra viktigt att Sjögrenpatienterna blir undersökta med lungfunktionstest och skiktröntgen för att upptäcka lungengagemang, för att på sikt kunna hjälpa patienterna bättre. I framtiden hoppas vi att resultaten ska kunna bidra till att patienter med primärt Sjögrens syndrom och med lungengagemang tidigare i sjukdomsförloppet kan få bättre behandling. . Vi är mycket tacksamma för deltagandet i studien, och över det stipendiet Stiftelsen Sjögrens syndrom utdelat och som gjort det möjligt att genomföra studien. Mvh, Anna Nilsson, Doktor vid Lunds Universitet och specialistläkare inom reumatologi vid Linköpings Universitetssjukhus

Rapport från International Symposium on Sjögren’s Syndrome 2018. 14:e internationella symposiet om Sjögrens syndrom gick av stapeln 18-21 april 2018 i Washington DC, USA och besöktes av runt 350 delegater från hela världen. Nya data och rön presenterades inom en mängd olika områden och allt fler och större internationella samarbetsprojekt har tillkommit på senare år vilket ökar kunskaperna om vilka mekanismer och inflammatoriska vägar som bidrar till uppkomsten av sjukdomens olika fasetter. Denna kunskap har redan nu lett till ökade möjligheter att behandla patienter med systemisk sjukdom, d.v.s. sådan sjukdom som drabbar bland annat andra organ än kroppens så kallat exokrina körtlar (exempelvis saliv- och tår-körtlar). Fortfarande är behandlingen av patienter med övervägande besvär av torrhet och värk huvudsakligen symtomatisk och den för sjukdomen klassiska tröttheten är alltjämt svårbehandlad där mer effektiv behandling verkligen skulle behövas. På senare år har man börjat använda sig av de nyare ACR/EULAR kriterierna för primärt Sjögrens syndrom parallellt med att AECG kriterierna från 2002 fortfarande används. Kriterierna överlappar i hög grad men en fördel med de nyare kriterierna är att patienter med övervägande systemisk sjukdom och mindre torrhetsbesvär tidigare kan diagnostiseras med dessa. Vidare har på senare år för sjukdomen validerade utfallsmått utvecklats. Utfallsmått är mått på olika klassiska symtom i sjukdomen (torrhet, trötthet och värk) men även tecken på systemisk sjukdom (inflammation i andra organ än de exokrina körtlarna), som gärna ska kunna visa sig förbättras vid behandling med ett nytt läkemedel. Dylika etablerade utfallsmått används sedan många år i studier på patienter med ledgångsreumatism där exempelvis sjukdomsaktiviteten mäts genom att räkna svullna och ömma leder, inflammation i laboratorieprover och patientrapporterade symtom och vid utvärdering av ett nytt läkemedel ser man hur mycket detta mått förbättras jämfört med placebo eller jämfört med konventionell behandling. De utfallsmått som nu har utvecklats för användning på patienter med Sjögrens syndrom heter ESSDAI (EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index) och mäter systemisk sjukdom respektive ESSPRI (EULAR Sjögren’s Syndrome Patient Reported Index) och mäter torrhet, trötthet och värk. Dessa utfallsmått har i nyare studier mer genomgående börjat användas i utvärderingen av nya läkemedel vid Sjögrens syndrom. Genom att använda dessa utfallsmått konsekvent möjliggörs också en viss form av jämförelse av resultat mellan olika studier. I ”The BIG-DATA-Sjögren’s Syndrome project” har över 10000 patienter studerats i ett försök att beskriva hur patienter med primärt Sjögrens syndrom (pSS) ser ut i olika delar av världen. Olika centra arbetandes med patienter med pSS har rapporterat in hur deras patienter ter sig i samband med diagnos men även vid uppföljning, exempelvis förekomst av för sjukdomen typiska symtom, systemisk sjukdom, lymfom och dödsfall. I detta projekt har man nu samlat ihop den hittills största kohorten med pSS patienter i världen. Som väntat ser man att det är en starkt kvinnodominerad sjukdom och att medelinsjuknandeåldern ligger mellan 50 och 60 års ålder. Medan de allra flesta har de typiska torrhetsbesvären är det cirka 30-40% som har systemisk sjukdom. Första publikationen från detta projekt har redan publicerats och fler publikationer kommer komma när data analyserats, vilket kommer bidra till kunskapen om dels hur sjukdomen ter sig i olika delar av världen men även ge en insikt i hur stor del av patienter som drabbas av mer allvarlig sjukdom. Vidare möjliggörs också studier avseende riskfaktorer för att senare i sjukdomen utveckla allvarligare sjukdom men även studier avseende hur sjukdomen ter sig i mindre vanliga patientgrupper såsom män. I dessa analyser kan man exempelvis se att män löper en ökad risk att drabbas av mer allvarlig systemisk sjukdom än kvinnor. På behandlingssidan presenterades data från de läkemedelsstudier som tidigare gjorts med Mabthera (rituximab), där detta preparat har en plats i behandlingen av systemisk sjukdom men inte har någon mer uttalad effekt på de för sjukdomen klassiska besvären såsom torrhet, trötthet och värk som tycks drivas av andra sjukdomsmekanismer än de som detta läkemedel påverkar. Andra biologiska läkemedel som testats vid pSS inkluderar bland annat Orencia (abatacept), Benlysta (belimumab) ensamt och i kombination med Mabthera (rituximab) samt nyare preparat som finns i läkemedelsföretagens pipeline såsom epratuzumab, baminercept, VAY736 och CFZ533, där en hel del resultat är att vänta från och med 2019. Det råder dock en stor enighet om att det kommer vara viktigt, inför framtida beslut om att behandla med ett givet läkemedel, att dela in patienter i olika undergrupper beroende på symtom och organengagemang i sjukdomen, då sjukdomsmekanismerna bakom olika symtom och därför också förväntat svar på en given behandling skiljer sig åt. Således kan man inte förvänta sig att alla nya preparat kommer fungera på alla de symtom man har i sjukdomen och därför kommer sannolikt behandlingen av systemiska symtom vara utformad på ett visst vis medan behandlingen av torrhet, trötthet och värk sannolikt på ett annat vis. Sammanfattningsvis kan konstateras att ökad kunskap om inflammatoriska och andra mekanismer vid pSS redan gett upphov till bättre behandlingsmöjligheter hos de med systemisk sjukdom och där studier med nya läkemedel, vars effekt utvärderas med nyutvecklade utfallsmått, kommer förbättra våra möjligheter att hantera de symtom patienter med pSS har och kunna förbygga allvarligare symtom och förbättra deras livskvalitet. Ett fåtal nya läkemedel står inför dörren där jag framförallt tänker på olika nya biologiska läkemedel, där resultat från större randomiserade studier inväntas närmaste åren. Nästa Internationella Sjögrensymposium kommer först gå av stapeln i Rom, Italien, våren 2021. Mandl symposium Thomas Mandl Docent Överläkare Reumatologen Skånes Universitetssjukhus Malmö v.ordf. Stiftelsen Sjögrens Syndrom

Biologiska läkemedel i kampen mot reumatiska sjukdomar.

Den 1 november 2017 besökte vi överläkare och specialistläkare Rabi Dash på Capiokliniken i Malmö för att förhöra oss om behandling av RA med hjälp av biologiska läkemedel. Många som lider av Sjögrens syndrom har även RA. Vi undrade också om biologiska läkemedel kan användas eller kommer att användas mot dom som enbart lider av Sjögrens syndrom. För att få behandlas med biologiska läkemedel måste patienten ge sitt tillstånd och en hel del undersökningar och prover behöver tas för att se om biologiska läkemedel kan användas i varje specifikt fall.

Man undrar då, vad är biologiska läkemedel, hur verkar dom och finns det några biverkningar?

Överläkare Rabi Dash:
Dom flesta med reumatiska sjukdomar har fått utskrivet en varierande mängd mediciner som förhoppningsvis har dämpat deras symptom, dock med varierande biverkningar.
Ett ganska nytt alternativ till traditionella kemiska preparat och mediciner är biologiska läkemedel.
Biologiska läkemedel används idag främst vid ledgångsreumatism hos vuxna, men kan också användas vid barnreumatism, psoriasisartrit och ankyloserande spondylit.
Biologiska läkemedel är en ganska ny företeelse och så sent som 1998 godkändes det allra första biologiska läkemedlet i Sverige. Därefter har utvecklingen gått snabbt och det finns idag flera olika biologiska läkemedel/preparat på marknaden. Det gemensamma faktorn för dem är att behandlingen inriktas specifikt mot någon molekyl som är viktig i den inflammatoriska sjukdomsprocessen.
Hos friska människor behöver en inflammation inte vara något onormalt. Tvärtom är det oftast en normal försvarsreaktion i kroppen. Vad som händer är att det uppstår en försvarsreaktion när immunförsvaret aktiveras för att förstöra något som är skadligt för kroppen. I våra kroppar finns något som kallas för cytokiner. Deras funktion är överföra signaler till olika celler i immunförsvaret för att ”tala om eller aktivera dessa” just för att igångsätta en inflammationsprocess och läkeprocess när detta är nödvändigt.
Vid RA och andra reumatiska ledsjukdomar fungerar inte detta samspel mellan dom aktiva och dom dämpande cytokinerna och följden blir att den inflammatoriska reaktionen riktas mot den egna kroppens vävnad.
Vissa cytokiner är alltså ”igångsättande”, men vi har också cytokiner som är dämpande. Balansen och samarbetandet mellan dessa cytokiner är avgörande och blir balansen rubbad kan det uppstå en ohämmad inflammatorisk reaktion som riktar sig mot kroppens egen vävnad. Vid ledgångsreumatism och andra reumatiska sjukdomar är det just den balansen rubbad.

TNF-alfas (TNF) är en cytokin vars uppgift är att driva på inflammationen. De biologiska läkemedlens uppgift är att hindra/dämpa TNF från att verka. Läkemedlen är alltså en TNF blockerare.
Att gå in på dom biologiska läkemedels medicinernas uppbyggnad och konstruktion är knappast något som gemene man eller kvinna kan tillgodogöra sig, men man kan säga att biologiska läkemedels aktiva substans har biologiskt ursprung och att det har tillverkats ur levande celler eller vävnad.

Tillverkningen av biologiska läkemedel är mycket komplex och processen med processkontroller är en mycket viktig faktor för att kunna säkerställa slutproduktens kvalité.
Hos de allra flesta patienterna dämpar biologiska läkemedel inflammationen inom 1-3 månader. När inflammationen minskar, minskar också ledvärk och svullnader i lederna. Förstörelsen av lederna bromsas helt enkelt upp. När inflammationen minskar brukar dessutom patienterna känna sig friskare och piggare.
Behandling med biologiska läkemedel beslutas oftast när en patient prövat andra behandlingar som inte hjälpt eller gett biverkningar. Kända biverkningar kan uppstå, ex.vis såsom överkänslighetsreaktioner och infektionskänslighet.
Behandling med biologiska läkemedel möter normalt inget hinder för att även behandlas med annan behandling. Bilologiskt läkemedel är inte botande, men skapar oftast en mycket bättre vardag för patienten. Slutar man med behandlingen kommer oftast ledvärk och de besvär man hade innan. tillbaka.
Kan man behandla Sjögrens syndrom med biologiska läkemedel?
Vi ställde denna fråga till docent Thomas Mandl, verksam på Skånes universitets sjukhus i Malmö, styrelseledamot i Stiftelsen Sjögrens syndrom.
Han svarade så här:
”Avseende biologiska läkemedel för Sjögrens syndrom så har vi ett tiotal patienter i Malmö med primärt Sjögrens syndrom som behandlas med biologiska läkemedlet Mabthera på basen av att sjukdomen drabbat inre organ ex lungor, nerver, leder, lymfkörtlar och i enstaka fall svullna spottkörtlar som inte svarat på annan behandling.”
Thomas Mandl uppgav också att hos enbart Skånes universitetssjukhus i Malmö hade man (2016) runt 5000 läkarbesök och av dessa var c:a 3.000 sk. unika patienter.

Dom unika patienterna fördelade sig enligt följande:
830 st. kronisk ledgångsreumatism, 310 st. psoriasisartrit, 100 st. ankyloserande spondylit och 200 st. hade primärt Sjögrens syndrom.
Vi har cirka 250 primära Sjögrens syndrompatienter som regelbundet följes.
Hur många som har sekundärt Sjögrens syndrom har vi inga data på men förekomsten av sekundärt Sjögrens syndrom brukar anges vara 10-20% hos patienter med kronisk ledgångsreumatism, SLE och systemisk skleros.
Att man nu börjat behandla ett tiotal personer som har primärt Sjögrens syndrom med biologiskt läkemedel kan innebära vara ett stort hopp inför framtiden för en bättre och drägligare vardag inom snar framtid.

/artikel Prossimo

Stiftelsen Sjögrens syndrom har beviljat forskningsbidrag om 50.000 kr till Specialistläkare Peter Olsson.

Stiftelsen Sjögrens syndrom har den 22 oktober 2016 beviljat forskningsbidrag om 50.000 kr till specialistläkare Peter Olsson.
Peter Olsson är doktorand vid Lunds Universitet och hans doktorandprojekt är inriktat mot sjukdomen Sjögrens syndrom och innefattar både epidemiologi och laborativa analyser på serum. Peter Olsson är anställd som specialistläkare vid Reaumatologen, Skånes Universitetssjukhus i Malmö.

Vi publicerar här dels hans forskningsansökan, men även en beskrivning av hans arbete på lekmannaspråk.

Vi är glada att kunna hjälpa till och tackar samtidigt alla gåvogivare som med sina gåvor bidragit till att vi tagit ytterligare ett steg i kampen mot sjukdomen Sjögrens syndrom.

För Stiftelsen Sjögrens syndrom

/Jesper von Wowern
ordförande

Målsättning med forskningsansökan.

Jag heter Peter Olsson och är nybliven specialist i Reumatologi och tjänstgör på Skånes universitetssjukhus. Vidare är jag doktorand vid Lunds universitet. Mitt doktorandprojekt är inriktat mot Sjögrens syndrom och innefattar både epidemiologi och laborativa analyser på serum.

Bland patienter med Sjögrens syndrom är besvär från luftvägarna vanligt. Besvären innefattar långvarig hosta och dyspné p.g.a. torra luftrör men även en hög förekomst av kronisk obstruktiv lungsjukdom, trots att man inte rökt, samt interstitiell lungsjukdom med minskad diffusionskapacitet,
traktionsbronkieiktasier och cystor. lnterstitiell lungsjukdom är kopplat till ökad mortalitet hos patienter med Sjögren’s syndrom.

Behandlingsmöiligheterna och kunskapen om den bakomliggande sjukdomsprocessen för Sjögrens syndrom har länge varit begränsade. De senaste åren har nyare behandlingsalternativ tillkommit (rituximab, belimumab) där läkemedelsstudier pågår. För att på sikt kunna veta vilka patienter som
ska behandlas och när i sjukdomsförloppet de ska behandlas måste förståelsen för den bakomliggande sjukdomsprocessen Oka. Ökad förståelse kan också på sikt leda tillatt man utvecklar andra behandlingar samt eventuellt annan diagnostik.

Som en del av mitt doktorandprojekt kommer vi analysera cytokinnivåer i serum på patienter med Sjögrens syndrom och lungengagemang. Patienterna är väl karaktäriserade med spirometri, skiktröntgen av lungorna, symtomskattningar och skattning av aktivitet i Sjögrens syndrom med hjälp att skattningsformuläret ESSDAI. För att förstå den inflammatoriska processen bättre planerar vi att göra cytokinanalyser på serum från dessa patienter. Vi ämnar därefter jämföra dessa resultat med tidigare publicerade resultat på cytokinnivåer hos patienter med KOL på rökbasis och patienter med andra former av ILD samt se ifall man kan korrelera cytokinnivåerna med andra kliniska markörer såsom symtomskattningar, röntgenfynd eller annat hos Sjögrenpatienterna. Det är viktigt att veta ifall symtom eller funktionsinskränkning beror på aktiv inflammation eller skada efter inflammation då den förstnämnda skulle kunna vara åtkomlig för immunomodulerande behandling. Etiskt godkännande för studien finns.

För att mäta cytokinnivåer används i regel olika varianter av ELISA. Då patienter med Sjögrens syndrom otta har reumatoidfaktor i blodet försvåras analysen då reumatoidfaktorn kan korsbinda de antikroppar som används för detektering av cytokiner vid ELISA. Vi har därför inlett ett samarbete med kollegor på Seruminstitutet i Köpenhamn som är väl förtrogna med att hantera dessa problem.
Vi planerar att genomföra analyserna nu till hösten 2016. Dessa analyser innebär givetvis en kostnad och vi skulle vara tacksamma om vi kunde få ett ekonomiskt stöd från stiftelsen Sjögrens syndrom om 50 000 kr vilket skulle täcka en del av kostnaden för material och arbete.

Lund den 25 april 2016
Peter Olsson specialist reumatologi, doktorand

Doktorandprojekt för Peter Olsson
Bakgrund
Primärt Sjögrens syndrom (pSS) är en av de vanligaste reumatologiska sjukdomarna med en prevalens på som uppskattas ligga mellan 0,1-2,4/1000 invånare. Huvudsymtomen utgörs av torrhet i ögon och mun p.g.a. autoimmun inflammation i tår- och spottkörtlar. Även andra s.k. exokrina körtlar kan påverkas med torrhet i luftrören, näsan, genitalt och i huden som följd. Torrheten i ögon och mun är mycket uttalad ibland är tår och salivproduktion helt upphävd. När man har besvär med torrhet och samtidigt har en annan reumatologisk sjukdom, t.ex. reumatoid artrit, SLE, systemisk skleros, benämns tillståndet sekundärt Sjögrens (sSS) syndrom. Vid pSS kan även andra organ drabbas så som lungor, hud, leder och njurar. Besvären från dessa organ är ofta milda jämför med andra reumatologiska sjukdomar. Ett av de större bekymren vid pSS är en uttalad trötthet. Orsaken är inte känd men en teori är att inflammatoriska signalmolekyler (interferon) påverkar hjärnan. Immunologiskt ser man än hög förekomst av autoantikroppar ffa anti-SSA, SSB samt reumatoid faktor (RF) och antinukleära antikroppar. RF är en antikropp som binder andra antikroppar. Behandlingen av pSS är i dagsläget begränsad och utgörs huvudsakligen av tår- och salivsubstitut. Det finns ingen godkänd medicin som påverkar utvecklingen av pSS. I enstaka fall med svårare engagemang av t.ex. lungorna används immunhämmande läkemedel som används vid andra reumatologiska tillstånd. Det finns ett stort behov av att kartlägga bakomliggande sjukdomsmekanism för att driva forskningen framåt så att vi på sikt kan få fram mediciner för pSS.
Mitt doktorandprojekt innefattar både försök att hitta omgivningsfaktorer som påverkar risken för utveckling av pSS samt analyser av inflammatoriska signalproteiner (cytokiner) i serum hos patienter med pSS för att få fördjupad förståelse för sjukdomsutvecklingen samt vad som driver inflammationen.

Projektplan
Studie 1
Omgivningsfaktorers påverkan på utveckling av primärt Sjögrens syndrom.
I Malmö har två stora befolkningsstudier genomförts. Den ena hade som huvudsyfte att studera hjärt-kärlsjukdomar och den andra att studera riskfaktorer för cancer. I dessa databaser finns ett mycket data lagrat. I Malmö finns även ett forskningsregister med patienter som diagnosticerats med pSS. Genom att välja ut patienter som, efter att de varit med i befolkningsstudierna, diagnostiserats med pSS hoppas vi kunna identifiera riskfaktorer för att utveckla pSS. Manuskript är färdigställt och inskickat till tidskrift.

Studie 2:
Utveckling av metod för att kunna analysera serum från patienter med pSS med ELISA
Som nämnts ovan har patienter med pSS i hög grad reumatoid faktor (RF) i blodet. Denna antikropp binder till andra antikroppar. Det vanligaste och effektivaste sättet att mäta proteiner i blod är en metod som kallas ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay). I denna metod används antikroppar som detekterar olika proteiner. Eftersom RF binder antikroppar finns det stor risk att detta stör analysen. Denna studie syftade till att utveckla ett protokoll där man eliminerar RF så att man inte får felaktiga värden. Studien är avslutad och publicerad.

Studie 3
Cytokinanalyser i serum hos patienter med pSS och lungengagemang
Många patienter med pSS upplever besvär från luftvägarna med ffa torrhosta som besvär. En del patienter utvecklar också kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), trots att de inte rökt, eller en autoimmun lunginflammation, vilket benämns som lungengagemang vid pSS. I Malmö har ett antal patienter med pSS och lungengagemang identifierats och noggrant karaktäriserats med skattningsformulär, skiktröntgen av lungorna, spirometri och blodprover. Vi planerar att analysera signalproteiner i serum hos dessa för att se vilken inflammatorisk profil som föreligger. Förhoppningsvis kan detta i sin tur ge en fingervisning om hur man ska gå vidare med ytterligare studier samt vilken behandling som kan vara effektiv. Analyserna kommer ske på laboratorium som har vana vid att hantera serum med reumatoid faktor som annars är ett problem, v.g. se ovan.

Studie 4
Påverkan av rökning vid primärt Sjögrens syndrom
Att rökning påverkar utvecklingen av ett stort antal sjukdomar är välkänt även bland allmänheten. Ett flertal olika cancersjukdomar, hjärt-kärlsjukdomar och kroniskt obstruktiv lungsjukdom är starkt kopplade till rökning. Rökning påverkar även reumatologiska sjukdomar, så som reumatoid artrit, negativt. Röken som bildas när man antänder tobak innehåller ett stort antal ämnen som potentiellt är cancerframkallande och vävnadsskadande. Röken påverkar även det immunologiska systemet vilket sannolik påverkar sjukdomsutvecklingen vid både hjärt-kärlsjukdom och reumatologiska sjukdomar. Att rökning är hälsovådligt och ska undvikas är mycket väl underbyggt. Det finns dock sjukdomstillstånd som verkar förvärras när man slutar röka så som ulcerös kolit och sannolikt Parkinsons sjukdom. Detta är av intresse när man försöker förstå den bakomliggande mekanismen för olika sjukdomar. Hur rökning påverkar primärt Sjögrens syndrom är inte väl kartlagt. Bland patienter med pSS är förekomsten av rökare lägre jmf med befolkningen i stort men detta kan bero på att patienter ofta har besvär med torrhosta och torrhet i munnen p.g.a. av sin sjukdom. Vi vet att patienter med Sjögrens syndrom har mycket luftvägssymtom generellt och att en del utvecklar KOL och autoimmun lunginflammation. I denna studie skickar vi ut en enkät till de patienter vi har i vårt register och inhämtar information om rökning och luftvägssymtom för att se ifall det finns någon skillnad mellan de patienter som röker och de som inte röker.

Lekmannabeskrivning.
Doktorandprojekt för Peter Olsson
Bakgrund
Primärt Sjögrens syndrom (pSS) är en av de vanligaste reumatologiska sjukdomarna med en prevalens på som uppskattas ligga mellan 0,1-2,4/1000 invånare. Huvudsymtomen utgörs av torrhet i ögon och mun p.g.a. autoimmun inflammation i tår- och spottkörtlar. Även andra s.k. exokrina körtlar kan påverkas med torrhet i luftrören, näsan, genitalt och i huden som följd. Torrheten i ögon och mun är mycket uttalad ibland är tår och salivproduktion helt upphävd. När man har besvär med torrhet och samtidigt har en annan reumatologisk sjukdom, t.ex. reumatoid artrit, SLE, systemisk skleros, benämns tillståndet sekundärt Sjögrens (sSS) syndrom. Vid pSS kan även andra organ drabbas så som lungor, hud, leder och njurar. Besvären från dessa organ är ofta milda jämför med andra reumatologiska sjukdomar. Ett av de större bekymren vid pSS är en uttalad trötthet. Orsaken är inte känd men en teori är att inflammatoriska signalmolekyler (interferon) påverkar hjärnan. Immunologiskt ser man än hög förekomst av autoantikroppar ffa anti-SSA, SSB samt reumatoid faktor (RF) och antinukleära antikroppar. RF är en antikropp som binder andra antikroppar. Behandlingen av pSS är i dagsläget begränsad och utgörs huvudsakligen av tår- och salivsubstitut. Det finns ingen godkänd medicin som påverkar utvecklingen av pSS. I enstaka fall med svårare engagemang av t.ex. lungorna används immunhämmande läkemedel som används vid andra reumatologiska tillstånd. Det finns ett stort behov av att kartlägga bakomliggande sjukdomsmekanism för att driva forskningen framåt så att vi på sikt kan få fram mediciner för pSS.
Mitt doktorandprojekt innefattar både försök att hitta omgivningsfaktorer som påverkar risken för utveckling av pSS samt analyser av inflammatoriska signalproteiner (cytokiner) i serum hos patienter med pSS för att få fördjupad förståelse för sjukdomsutvecklingen samt vad som driver inflammationen.

Intervju med AT-tandläkarna AB.

Säkerhet från färdig dental produkt till patientens mun!

Den 30 augusti 2016 besökte vi en nystartad tandläkarrörelse i Malmö, AT Tandläkarna AB Kronborgsvägen 3 D i Malmö. Kliniken drivs av Aleksandra Thornsäter tillsammans med hennes make Thomas Thornsäter. I kliniken verkar två tandläkare och två tandsköterskor, men redan nu funderar man på att utöka personalen. Vidare driver Aleksandra och Thomas LT dentallaboratorium AB som tillverkar dentala produkter dels till den egna tandläkarkliniken, men också till en mängd tandläkarkliniker i Skåne, Danmark och till övriga Sverige.

Varför var just den här tandläkarpraktiken intressant för oss, kan man undra?

Jo, Aleksandra Thornsäter sitter i styrelsen för Stiftelsen Sjögrens syndrom som stödjer forskningen inom sjukdomen. Hon har genom sitt engagemang blivit upplyst om och insatt i hur svårt ”Sjögrenare” har det med munhälsan. Därför berättar Aleksandra och Thomas att man beslutat sig för att satsa extra för dem som lider av Sjögrens syndrom och för andra autoimmuna sjukdomar.

Aleksandra förklarar att hennes engagemang i Stiftelsen Sjögrens syndrom påverkat henne mycket och att hon sett stora brister i kunskapen avseende munhälsa kring autoimmuna sjukdomar. Bristande kunskaper som kan få följder vid felaktig behandling.

Aleksandra visar stolt upp de övertagna och fint renoverade lokalerna. Efter rundvandringen sätter vi oss ned och vi ställer lite frågor om hennes planer och inriktning med sin nya verksamhet.

Aleksandra förklarar för oss hur hon har tänkt driva kliniken. Tanken är att kliniken skall, förutom tandläkarens arbete, garantera det dentaltekniska material som hamnar i patientens mun.

Det som främst överraskar oss är att hon lägger tonvikt på ordet ”dentaltekniskt material”.

Vi undrade naturligtvis vad hon menar med detta?

Aleksandra uppger att i dag importeras en allt större mängd dentalprodukter såsom kronor, broar, löständer m.m. från utlandet och främst från Kina och det kan det kan vara förknippat med viss svårighet att verkligen garantera ingredienserna i de dentala produkterna. För den som drabbats av t.ex. Sjögrens syndrom, men även för andra, är det speciellt viktigt att broar, tandkronor m.m. inte innehåller tungmetaller.

Varför använder man inte inhemska produkter undrar vi och speciellt med tanke på, miljödebatten och önskan att slippa transporter från andra sidan jordklotet? Aleksandra svarar att hon tror att det är främst av ekonomiska skäl. En svensktillverkad krona kostar mellan 1 500 och 3 000 kronor i inköp medan en kinesisk krona kostar cirka 700 kronor. Till detta hör att priset inte blir lägre för den patient som fått en kinatillverkad krona. Mellanskillnaden hamnar i andra fickor.

Aleksandra uppger att det är många dentalfirmor i Sverige som samarbetar med utomeuropeiska dentallaboratorier, så att köpa in en tandkrona av en svensk dentalfirma behöver inte alls innebära att t.ex. tandkronan är tillverkad i Sverige.

Vad är då en tungmetall undrar vi?

Aleksandra svarar, utan att gå på allför svår kemi, att en tungmetall är ett kemiskt ämne som inte kan brytas ned och att de flesta tungmetallerna och deras kemiska föreningar är giftiga. Det som oftast benämns i media är bly, kadmium, kvicksilver, nickel och kobolt-krom m.m.

Vilka skador kan man få av tungmetaller?

Aleksandra förklarar att exempelvis så kan bly ger skador på nervsystemet och kan orsaka koncentrationsvårigheter, speciellt hos barn. Andra ämnen som kan förekomma i exempelvis broar och kronor är nickel. Socialstyrelsen avråder från att man använder nickelbaserade dentala produkter broar och kronor. Socialstyrelsen har också uppgett att vetskapen om hur frisättning av nickel i munnen och hur kroppen tar upp ämnet samt metabolism av frisatt nickel, är ofullständig.

Vi äldre då som fått munnen full av amalgam, hur har det påverkat oss?

Aleksandra svarar att hur det har påverkat oss har hon ingen aning om och frågan är om myndigheterna är speciellt intresserade, men hon uppger att Amalgam innehåller kvicksilver och från och med den 1 juni 2009 infördes ett förbud att använda amalgam/kvicksilver inom tandvården. Vad gäller Kadmium, svarar Aleksandra kort att Kadmium kan skada njurar och orsaka benskörhet.

Aleksandras slutsats är att om det är viktigt för både friska och sjuka människor att inte få i sig tungmetaller, så är det naturligtvis ännu mer olämpligt för ”Sjögrenare” på grund av sin autoimmunitet.

För att förstå Aleksandras argumentation gör vi en paus i intervjun med Aleksandra och redovisar en artikel i ämnet ”Kan vi lita på importerade dentala produkter” från Sjögrens Journal 2013.

Importen av dentala produkter tenderar att öka och kontrollen av produkterna är eller kan vara osäker. Myndigheterna gör allt för att stoppa otillåtna varor, men frågan är hur säkra vi kan vara och vad som kan ”glida” igenom kontrollen. I Sverige fram till 2010 uppgick omsättningen av importen av dentalprodukter till 1,5–2 miljarder kronor och omfattade 40 % av allt tandtekniskt arbete! Importen torde vara högre idag, enligt en undersökning genomförd av Läkemedelsverket 2011 (med stöd av Socialstyrelsen).

Det svenska tandtekniska laboratoriet (den legala tillverkaren) tar det fulla ansvaret för tillverkningen och slutresultatet. Det innebär att det svenska laboratoriet måste ha full kontroll över att tillverkningen sker i enlighet med det svenska regelverkets krav om man anlitar ett dentallaboratorium utanför EU/EES. I praktiken innebär det någon form av regelbunden närvaro och kontroller på det utländska laboratoriet för den svenska dentalfirman.

Det förekommer också att tandläkare själva beställer tandtekniska arbeten direkt från laboratorier utanför EU/EES. De legala förhållandena i det fallet är komplicerade och riskerar i förekommande fall att leda till att tandläkaren tillhandahåller patienten olagliga produkter. Grundläggande är att kraven i regelverket för tillverkning av specialanpassade produkter (produktsäkerhet, kontroller, processtyrning, dokumentation, registrering m.m.) måste vara uppfyllda.

Om tandläkaren beställer tandtekniska arbeten direkt från ett tandtekniskt laboratorium utanför EU/EES har tandläkaren en grannlaga uppgift att förvissa sig om att produkten är laglig. Om regelverkets krav inte är uppfyllda använder tandläkaren en olaglig produkt. Enligt EU-upplysningen och Sveriges riksdag skall all varuhandel vara säker inom EU. Generellt gäller att det är tillverkaren eller den som importerar en vara till EU som skall intyga att produkten uppfyller alla hälso-, miljö och säkerhetskrav. Finns tillverkaren utanför EU är det i första hand den som importerar produkten som har produktansvaret.

Den import som sker av både hel- och halvfabrikat av kronor, broar, löständer m.m. och i samband med detta har, i vissa fall, påståtts att de importerade produkterna har innehållit ämnen som kan vara skadliga för patienterna. Det som främst åberopats i samband härmed är tungmetaller.

Tillsynsmyndigheter av tandtekniska produkter.

De tillsynsmyndigheter som främst är intressanta i sammanhanget är:

Läkemedelsverket, myndigheten som bland annat ansvarar för tillsynen över de tandtekniska laboratorierna.

Socialstyrelsen, ansvarar bland annat för tillsynen över vårdgivarna, tandläkarna och vårdpersonal i övrigt.

Kemikalieinspektionen som bland annat utövar tillsynen över importörer av kemiska produkter.

Varför efterfrågas importerade kronor, broar och andra tandtekniska produkter från länder utanför EU?

På senare tid har även kritik framförts om att innehållet i importerade kronor och andra dentala produkter inte kan garanteras.

På Sveriges radio, P4 i Örebro uppgavs redan den 10/9 2010 att trots att de kinesiska kronorna är billigare, så får patienterna betala lika mycket som om de var svensktillverkade. Vidare uppger man att kvalitén hos de kinesiska kronorna ifrågasatts, bland annat efter ett nyhetsinslag i dansk TV, där det uppges att kinesiska kronor, efter test, innehöll nickel och bly.

Dental 24 som är en nyhets- och kunskapsdatabas inom odontologi uppger den 2/9 2010 att många kinesiska tandkronor inte är värda sin vikt i guld och refererar till danska nyhetsradion och program 21 söndag. I nämnda program uppges att tandkronor som skulle innehålla 75 % guld i själva verket innehöll 27–54 % guld, samt att kronorna innehöll bly och nickel. Även i nyhetsprogrammet Rapport, SVT, har man i september 2010 tagit upp frågan kring farliga metaller i importerade tandtekniska produkter. Sammantaget kan sägas att det förekommer att både privatpraktiserande tandläkare och folktandvården köper in tandtekniska produkter från Kina, eller annat land utanför EU.

Vi återgår till Aleksandra och frågar vad man som patient bör tänka på?

Aleksandra svarar: Först och främst saknar jag empatin från myndigheterna för de som fått sjukdomen Sjögrens syndrom. Det är fruktansvärt att dessa drabbade människor fr.o.m. 2013 blev fråntagna sin rätt till högkostnadsskyddet i tandvården. För att staten enligt den utredningen skulle spara ynka 400 miljoner kronor blev alltså patientgruppen Sjögrens syndrom utredningens ”offerlamm”.

De som drabbas är främst kvinnor som fortfarande ofta har lägre inkomster och pensioner än männen, med andra ord är sjukdomen en kvinnosjukdom. Tandvårdskostnaderna är en hög kostnad och det s.k. tredje steget i tandvårdreformen är en katastrof för dessa sjuka människor. Sjögrens syndrom är i stort en sjukdom som inte tas på allvar i Sverige. Jag engagerar mig mycket mot detta i Stiftelsen Sjögrens syndrom. I min verksamhet gör vi vad vi kan på tandläkarpraktiken för att göra deras vardag lite bättre.

För att återgå till frågan så säger Aleksandra att det viktigaste är att man som patient inser att man har ansvar för sig själv. Det ansvaret kan ingen ta över.

Om man är allergisk mot något ämne skall man berätta detta för sin tandläkare och om man inte vet skall man även uppge detta för sin tandläkare.

Glöm inte att fråga Din tandläkare vilket dentallaboratorium man anlitar och det gäller såväl den privata tandvården som Folktandvården.

Många tandläkare uppger att de köper kronor och broar från ett svenskt laboratorium, men uppger inte att dessa i sin tur har importerat produkterna från land utanför EU/EES och då ofta från Kina. Du har rätt att begära att enbart svenska produkter används på Dig om Du känner för det. Det är Din rättighet och ingen annans. Du har också rätt att begära en innehållsförteckning för en dental produkt, dels för Din egen trygghet men också om det senare skulle visa sig vara till nytta för Dig i rättsliga eller andra sammanhang.

Vad som sätts i Din mun avgör Du alltså själv, för om något senare blir fel, så är risken att Du får rätt i princip obefintlig. Det är alltså viktigt att tänka på att Du som patient har en valmöjlighet. Har Din tandläkare en uppfattning som inte stämmer överens med Ditt önskemål, så finns det andra tandläkare att vända sig till.

Vi avslutar intervjun och välkomnar ett välbehövligt nytänkande inom tandvården.

Vi önskar AT Tandläkarna i Malmö, Aleksandra och Thomas Thornsäter och hela deras personal lycka till och hoppas naturligtvis att fler kliniker i Sverige skall följa deras inriktning – dvs. säkerhet hela vägen från färdig produkt till patientens mun!

reportage prossimo

Intervju med

Överläkare Rabinarayan Dash.

Den 8 mars 2016 fick vi glädjen att intervjua Rabinarayan Dash, eller Rabi Dash som han själv säger. Anledningen till att vi gärna ville intervjua just Rabi Dash är att han dels är känd inom läkarkåren och dels innehar stort förtroende hos  många som är drabbade av autoimmuna  sjukdomar.

Rabi Dash är född 1964 i Balasore, Odisha i Indien. Han utbildade sig till läkare i sitt hemland och hade tänkt att praktisera  där livet ut om det inte hade varit för kärleken, eller som han uttrycker det, det var kärleken till min svenska fru som avgjorde val av plats för mitt arbete, på Capio kliniken i Malmö. Rabi Dash har dock inte helt lämnat Indien utan arbetar också tidvis på ett sjukhus i Indien, på sin födelseort och som han driver gemensamt med andra läkare i stiftelseform (foundation) . Detta sjukhus är specialiserat på praktisk behandling samt forskning kring autoimmuna sjukdomar.

Rabi Dash är numera överläkare och specialist i intern medicin och reumatologi och han har verkat som läkare i Sverige i 16 år.

Varifrån hans intresse för medicinen kommer kan han inte direkt säga eftersom det inte har funnits någon tradition inom släkten att söka sig till läkarkåren. Hans enda förklaring är intresset av att lindra smärta hos sina medmänniskor, samt att förhindra handikapp. Vidare upplyser han oss om att just autoimmuna sjukdomar är, efter hjärt- och kärlsjukdomar, de mest dominerande i Skandinavien, så patientunderlaget är omfattande.

Rabi Dash berättar vidare att de autoimmuna sjukdomarna inte är så dominerande per capita i Indien som i Skandinavien. Vad detta beror på vet man inte, men kanske kan levnadsmiljö och genetiskt arv spela en viss roll. Han uppger även med bestämdhet att rökning är en utlösande faktor för sjukdomen Sjögrens syndrom.

Vi berättar för honom att många som fått diagnosen Sjögrens syndrom, ofta uppger att det har tagit mycket lång tid för dem att få sin diagnos och vi undrar varför det är så. En förklaring till den långa utredningstiden kan, enligt Rabi Dash, bero på dålig kunskap inom läkarkåren, ointresse eller att sjukdomen helt enkelt inte prioriteras som den borde. Sjukdomen upptäcktes för övrigt av svensken Henrik Sjögren och underligt nog så är forskning och förståelse för sjukdomen större i flera länder utanför Sverige, bl.a.  Storbritannien, Frankrike, USA, Indien med flera.

Vi frågar Rabi Dash om levnadssätt kan påverka och eventuellt  lindra den sjukes vardag.  Rabi Dash svarar att visst kan det vara så, men det viktigaste är att man får i sig alla ämnen via en allsidig kost. Om man t.ex. är vegetarian eller vegan måste man tillgodose bl.a. sitt proteinintag  på annat sätt. Han tror inte på att utesluta kost som innehåller viktiga vitaminer, mineraler m.m. och som man måste ha för att kunna leva ett normalt liv. Det gäller helt enkelt att prova sig fram. Sjukdomen Sjögrens syndrom yttrar sig på så olika vis, så det som hjälper en patient behöver inte vara rätt metod för en annan.

Vi undrar då vad kan man göra för att hjälpa och lindra problemen för den som drabbats av en autoimmun sjukdom?

Rabi Dash understryker att det är viktigt att läkare och patient har en bra dialog. Det kan vara att få hjälp med sjukgymnastik, att få kontakt med ögonläkare eller annan läkare med specialinriktning, att tala med kurator, att se vad man kan göra åt den speciella trötthet som man kan drabbas av m.m., men framför allt – en bra dialog med sin läkare.

I dag är det de amerikanska kriterierna som gäller för säkerställande av diagnosen Sjögrens syndrom, förut var det de s.k. Köpenhamnskriterierna. Vi undrar om dessa kriterier är allenarådande och om de eventuellt kommer att förändras i framtiden. Rabi Dash menar att man numera saknar en pionjär och auktoritet inom ämnet, en sådan som vi hade i Docent Rolf Manthorpe och som tyvärr gick bort nyligen. Det svårt att finna någon likvärdig inom forskningen. Dock säger han att han tror att med hjälp av forskningen så kommer man troligen att lösa gåtan Sjögrens syndrom. Han är dock lite tveksam till att enbart och statiskt bedöma sjukdomen utifrån gällande kriterier, utan man måste skapa sig en helhetsbild av patienten ifråga och utifrån det göra en medicinsk bedömning. En slutsats som verkar logisk eftersom gåtan, autoimmuna sjukdomar, ännu inte är löst

reportage: prossimo

Författare: ögonläkare Bo Hedqvist, Kungälv.
Tillstånd för publicering har erhållits av
Ögonläkare Stefan Seregard, sekr. i ögonläkarföreningen.

Behandling
Det finns ingen medicinsk eller kirurgisk behandling som kan återskapa en normal tårsekretion eller tårfilmsfunktion, utan behandlingen vid torra ögon bygger på tillförsel av tårersättningsmedel. Man skall dock inte glömma att försöka eliminera orsaker som bidrar till att tårfilmen inte fungerar tillfredsställande såsom ogynnsam miljöpåverkan eller allergisk konjunktivit.
Det är också viktigt att påpeka att en normal funktion av ögonlocken och en normal blinkningsfunktion är en förutsättning för att tårfilmen skall fungera tillfredsställande. Vid t.ex. fall av irreversibel lagoftalmos är det därför ofta nödvändigt med korrigerande kirurgi.
Vid refraktionsfel som inte korrigerats på rätt sätt är det också vanligt med symtom tydande på torra ögon. Till del kan detta också bero på påverkan av ögonlocksfunktionen, t.ex. genom att patienten ständigt kisar.
De flesta patienter med KCS kan inte använda kontaktlinser. Detta beror på att den sparsamma tårfilmen medför en ökad avlagring på linserna, en ökad mekanisk belastning på ögat samt risk för kontaktlinsallergi och GPC. Dessutom sker en ökad avdunstning av tårvätska från en kontaktlinsyta jämfört med ögats yta. Måste kontaktlinser användas bör halvhårda eller mjuka lågvätskehaltiga linser prövas.
Efter klimakteriet drabbas många kvinnor av slemhinneproblem med skörhet, torrhet och klåda.
Ofta utvecklas också symtomgivande torrhet i ögonen. Det är en klinisk iakttagelse att peroral östrogenbehandling är gynnsam för såväl underlivs- som ögonsymtomen. Man har även påvisat att topikal östrogenbehandling kan vara av värde vid KCS.
Många har en arbetsmiljö som är ogynnsam för tårfilmens funktion. Detta gäller såväl industriarbetare som kanske vistas i lokaler med retande gaser, oljedimma, UV-bestrålning, textildamm m.m. som kontorsanställda som sitter hela dagarna i lokaler med torr luft och tittar på en dataskärm. När det gäller dataarbete är det viktigt att man har rätt glasögonkorrektion för att undvika trötthet i ögonen. Rätt placering av dataskärmen är också viktigt – i många fall är skärmen alldeles för högt placerad vilket medför att man måste höja blicken för att se skärmbilden. Detta vidgar ögonspringan varvid avdunstningshastigheten av tårvätskan ökar. I dessa fall rör det inte om sjukdomstillstånd i ögonen som orsak till besvären, utan om en felaktig miljö. Enkla anpassningsåtgärder av arbetsplatsen eller omplacering till andra arbetsuppgifter kan ofta lösa problemet. Mer om bildskärmsproblematiken finns att läsa i State of the Art dokumentet ”Bildskärmarbete”.

Infektion i ögonlockskanterna.
Infektion i ögonlockskanterna sekundärt till seborrhoiskt eksem, ger ofta en instabil tårfilm beroende på att bakterier ansamlas under hudfjäll vid basen av cilierna i ögonlockskanterna. Dessa bakterier producerar i många fall lipidnedbrytande ämnen som skadar det ytliga lipidskiktet på tårfilmen, varvid tårfilmens stabilitet minskar ordentligt. Om det bakomliggande eksemet och den sekundära infektionen behandlas, brukar tårfilmsfunktionen normaliseras i dessa fall. Det finns ett klart visat samband mellan allergisk eller atopisk konjunktivit och instabil tårfilm. Alla allergiker besväras inte av klåda som huvudsymtom, en hel del anger mer diffusa symtom såsom skav, gruskänsla, irritation och rodnad. Om man behandlar allergin med perorala antihistaminika i kombination med topikal mastcellstabiliserare och/eller histaminreceptorblockerare, brukar tårfilmen normaliseras.

Läkemedelsbiverkningar
När det gäller läkemedelsbiverkningar, skall man se upp med antikolinergika – exempelvis i stort sett alla psykofarmaka – som ger en minskad sekretion av tårvätska. Dessutom innehåller de flesta ögondroppar tillsats av konserveringmedel. De flesta av dessa är i varierande grad epiteltoxiska. Konserveringsmedel bör såvitt möjligt undvikas vid all kronisk behandling. Särskilt viktigt är detta vid behandling med hög droppfrekvens och vid behandling av ögon som redan av sjukdomen har ett påverkat eller skadat ytepitel, såsom vid kroniskt torra ögon eller ordentligt uttalade allergiska tillstånd.
Autoimmuna bindvävssjukdomar – så kallade kollagenoser – har ett starkt samband med torra ögon. Sjögrens syndrom är en av de allra vanligaste kollagenoserna och ger en markant minskning av sekretionen från saliv- och tårkörtlar beroende på inflammatoriska infiltrat i körtelvävnaden.

När det gäller behandling med tårsubstitut skall man ställa följande krav på ett ändamålsenligt preparat:
• Refraktivt index överensstämmande med tårvätskan.
• Rätt sammansättning vad gäller joner, buffertkapacitet etc.
• Lämpliga viskositetsegenskaper.
• Infektionsskyddande funktion.
• Inte innehålla tillsatser som kan skada eller irritera epitelet.

Det finns inget preparat som uppfyller alla krav, men vissa är mer ändamålsenliga än andra. Man kan undvika preparat som onödigtvis ger dimsyn, som saknar väsentliga joner, som har en alltför hög viskositet eller som innehåller epiteltoxiska konserveringsmedel. I princip skall man enligt min mening, undvika tårsubstitut med konserveringsmedel vid kronisk behandling av torra ögon.
Vid behandling av lindriga former av torra ögon, är det ofta tillfyllest med en inte alltför viskös substans, t.ex. polyvinylalkohol 1,4%. Denna beredning ger inte upphov till besvärande dimsyn, men retentionstiden i ögat är kort och därmed är effekten är inte långvarig. Vid mer uttalat torra ögon, krävs som regel en mer viskös produkt såsom metylcellulosa eller carboxymetylcellulosa. Tårsubstitut i gelform, såsom polyacrylsyra eller povidone är också lämpligt till dem som har mer uttalade besvär. Dessa tårsubstitut ligger kvar längre på ögats yta och kräver inte lika frekvent administration. Dimsyn är trots detta oftast inget stort problem med dessa substanser. Vid riktigt avancerade former av KCS krävs mycket frekvent tillförsel av tårsubstitut och dessa patienter har stor glädje av tårsubstitut innehållande natriumbikarbonat, vilket förefaller vara gynnsamt för kornealepitelet och påskyndar läkning av epitelskador. De patienter som brukar vakna på morgnarna med skavande, klistriga och besvärliga ögon, har ofta glädje av att administrera en smörjande salva strax före insomnandet.

Biverkan av konserveringsmedel.
Ögonläkemedel som är förpackat i flerdosbehållare och som alltså kan riskera att kontamineras måste, såvida inte läkemedlet i sig är tillräckligt antibakteriellt verkande, vara försett med tillsats av konserveringsmedel. Detta för att bevara innehållet i droppflaskan sterilt och minska risken för infektion. Det idealiska konserveringsmedlet för ögonläkemedel skall i låg koncentration ha snabbt avdödande effekt på patogena mikroorganismer. Det skall samtidigt vara lättlösligt, kemiskt stabilt och skall inte interagera med läkemedlet. Det skall inte heller vara toxiskt för ögats vävnader och får inte orsaka sensibilisering och allergi. Någon sådan substans finns tyvärr inte, varför alla flerdosförpackade ögonläkemedel är kompromisser.
Konserveringsmedel verkar oftast genom att strukturellt skada bakteriecellernas cellvägg. Tyvärr är dock de flesta konserveringsmedel även toxiska för humana epitelceller. I synnerhet gäller detta benzalkonklorid som tyvärr också är det utan jämförelse mest använda konserveringsmedlet i ögondroppar. Benzalkonklorid är en kvartär ammoniumförening som starkt binds till cellmembraner tack vare sin långa hydrofoba kolkedja. Molekyler med en sådan god passning till membranstrukturer, ökar membranpermeabiliteten även i mycket låga koncentrationer och förblir bundna till membranet under mycket lång tid. Andra konserveringsmedel som förekommer i ögonläkemedel är cetrimide, chlorobutanol, thiomersal och polyquaternium-1.

Följande negativa effekter av konserveringsmedel är väl dokumenterade:
• Upplösning av tårfilmens lipidlager.
• Hämning av lysozymaktiviteten.
• Försämring av epitelets sårläkning.
• Strukturell skada på epitelcellsmembraner och celldöd.
• Uppluckring av intracellulära desmosomer, ledande till ökad kornealpermeabilitet.
• Sensibilisering med risk för allergi.

Lokal behandling
Det är väsentligt att tårersättningsmedel administreras frekvent vid KCS. Patienten måste motiveras och samarbeta och återkommande uppföljningsbesök är väsentligt. Hur ofta ögondropparna måste tas, varierar betydligt, men generellt kan sägas att en patient med KCS behöver droppa åtminstone var 3:e till var 4:e timme. Det är inte ovanligt att tårersättningsmedel måste ges så ofta som var 10:e minut under dygnets vakna timmar.
Påfallande ofta ser man att effekten av ett medel, som till en början fungerade bra, efter en tid avtar. Det är en klinisk iakttagelse att man genom att kombinera olika preparat och/eller skifta mellan olika preparat, i viss mån kan förebygga denna tendens.
De olika tårsubstituten kan delas in i olika grupper fr.a. beroende på viskositetesgrad. Vid måttlig sicca klarar man sig ofta med tårsubstitut i droppform, ev. med tillägg av hypotona (0,5%) koksaltdroppar. Vid svårare fall måste man ta till mer högviskösa droppar, Dessa droppar har ökad kontakttid. Mycket viskösa droppar ger övergående dimsyn och kan ge avlagringar i cilierna. Även här är en kombination med hypotona koksaltdroppar av värde. Ofta har patienten glädje av en neutral salva i ögonen vid sänggåendet. Däremot skall man undvika salva under dygnets vakna timmar, eftersom de flesta salvor förkortar BUT och alltså gör tårfilmen ännu mer instabil. Det finns också tårsubstitut i gelform såsom polyacrylsyra och povidone, vilka förenar droppars ringa besvär med dimsyn, med den långa retentionstiden hos salvor och högviskösa droppar. Dessa substanser har, i likhet med tårvätskan, ickenewtonska viskositetsegenskaper, dvs viskositeten sjunker med stigande shear rate.
Som ett alternativ till frekvent droppande med tårsubstitut marknadsförs en ögonlamell baserad på hydroxypropylcellulosa. Denna skall appliceras bakom nedre ögonlocket och genom att sakta lösas upp, ge en jämn tillförsel av tårsubstitut. För att den skall fungera som avsett, krävs att det antingen finns en hygglig tårvätskesekretion eller att man frekvent tillför vätska såsom koksaltdroppar eller tårsubstitut.
Många patienter besväras av segt, tråddragande mucin som samlas bakom nedre ögonlocket och som medför avsevärda obehag vid blinkning genom att ögonlockens rörelse fortplantas till epitelcellernas yta via det sega mucinet. I dessa fall är mukolytiskt medel såsom acetylcystein av värde. Förskrivs som ex-tempore-preparat och används som tillägg till tårsubstitut. Det är viktigt att tänka på att man med acetylcystein inte bara löser upp det sjukligt förändrade mucinet, utan även det normala mucin som kan finnas kvar och som är väsentligt för tårfilmens stabilitet. Det är därför lämpligt att kombinera acetylcystein med något högvisköst, ickenewtonskt tårsubstitut.
Ofta är det nödvändigt att behandla den kroniska inflammation som ofta föreligger i ögats ytskikt. Lokalt applicerat NSAID och glucokortikosteroid har visat sig effektiv vid akut ickebakteriell keratokonjunktivit. Lokal behandling med cyklosporin A har i vissa undersökningar visat effekt medan andra inte kunnat påvisa detta, och för närvarande pågår en internationell multicenterstudie. Lovande preliminära resultat av behandling med cyklosporin A har presenterats.
Hos mycket torra KCS-patienter kan en ocklusion av de nedre tårpunkterna vara av värde. Innan en permanent ocklusion utförs, antingen genom elektrokoagulation eller plastik, kan effekten utvärderas genom hoplimning av tårpunkterna med histoakryl-lim eller genom förslutning med silikonpluggar eller kollagenstavar. De sistnämnda upplöses under loppet av några veckor och om patienten under denna tid upplever en symtomförbättring, kan de betydligt dyrare silikonpluggarna användas. Detta ger en reversibel ocklusion till skillnad från operation.
Det är viktigt att man individualiserar behandlingen och att man i samråd med patienten kartlägger hur de dagliga sysslorna ser ut och med ledning av detta lägger upp en behandlingsrutin som både fungerar acceptabelt såväl medicinskt som socialt.

Generell behandling
Oral behandling med bromhexin kan ibland hjälpa vissa personer med torra slemhinnor då den i vissa fall tycks stimulera mucinproduktionen. Man skall dosera högre än den dos som anges i FASS för att få denna effekt. Lämplig begynnelsedos är 2 tabletter à 8mg 3 gånger dagligen. Om man inte märker någon effekt efter två veckor, kan dosen ökas till 3 tabletter 3 gånger dagligen. Om det fortfarande efter ytterligare två veckor inte märks någon förbättring, kan dosen ökas till 4 tabletter 3 gånger dagligen. Högre än så är det ingen idé att gå. Behandlingen är ofarlig och kan mycket väl prövas. Magknip är en inte ovanlig biverkan i högre dosering.

En intressant behandling är med nattljusolje-kapslar innehållande di-homo-gamma-linolensyra, som har effekt på slemhinneproblemen och framför allt på den uttalade trötthet som patienter med Sjögrens syndrom plågas av. Behandlingen innebär dock ganska höga kostnader.

Uppföljning
Patienter med KCS bör därför ha möjlighet till snar kontakt med ögonläkare så att akuta infektioner kan behandlas i tidigt skede. Dessutom kräver den konstanta bevakningen av sjukdomen, ändring av lokalbehandlingen etc. att patienten ses en till två gånger om året.
Vid ögonoperationer, i synnerhet främre segmentkirurgi såsom kataraktoperation och trabekulektomi, på patienter med KCS skall man tänka på att kornealepitelet är påverkat och att detta kan påverka läkningsförloppet. Den ökade infektionsrisken som en bristande tårvätskeproduktion leder till, innebär en något ökad risk för postoperativa komplikationer.
Man skall inte förringa betydelsen av läkarens psykologiska stöd vid en kronisk sjukdom för vilken ingen verksam bot finns. Man får aldrig glömma bort den sista delen av läkarens åligganden – att ställd inför en patient med sjukdom sträva efter att bota, lindra och trösta.

Författare: ögonläkare Bo Hedqvist, Kungälv.
Tillstånd för publicering har erhållits av
Ögonläkare Stefan Seregard, sekr. i ögonläkarföreningen.

Break-up time.
Break-up time (BUT) är en mätning av den korneala tårfilmens förmåga att bestå som en sammanhängande hinna. Testet utförs genom indroppning av 2,5 ml av en 1% lösning av fluoresceinnatrium. Alternativt används fluoresceinimpregnerade filtrerpappersremsor som fuktas med isoton NaCl-lösning och sedan lätt appliceras en kort stund bakom nedre ögonlocket. Tidsrymden mäts från en blinkning tills en uppsprickning i den gröna tårfilmen syns i spaltlampan. Observera att patienten skall försöka titta rakt fram med normal ögonspringa, dvs inte spärra upp ögonen. Undersökaren skall inte heller hålla ögonen öppna genom att hålla isär ögonlocken. Detta ger lätt falskt låga värden på BUT.

Schirmer-1-test.
Schirmer-1-testet introducerades av Schirmer 1903. Testet är enkelt och utförs genom att en standardiserad remsa av filtrerpapper placeras lateralt över vardera nedre ögonlockskanten. Pappret viks över ögonlockskanten vid en markering i form av ett ”hack” i kanten.
Patienten sitter 5 minuter med lätt slutna ögon, varefter pappret tas bort och det fuktade partiets längd från markeringen mätes. Normalintervallet för Schirmer-1-testet är stort och upprepade mätningar hos friska ger ofta mycket varierande resultat, men hos patienter med KCS avläses konstant låga värden. Från början var gränsvärdet 10 mm, men det internationellt accepterade gränsvärdet är nu 5 mm/5 min. Tidigare har man använt Schirmer-1-test efter topikal anestesi. Detta innebär dock att man tillför ytterligare en faktor, vars effekt skiljer sig från individ till individ, vilket ökar osäkerheten och därmed variabiliteten ytterligare i ett test vars variabilitet redan är tämligen hög. Detta rekommenderas således inte. Däremot kan en mätning av den maximala stimuleringen genom samtidig irritation av nässlemhinnan (Schirmer-2-test) kan vara användbart för att se hur mycket av funktion som finns i tårkörtlarna.
Rose-bengal score. Rose-bengal användes redan av Sjögren själv (68) och dess stora diagnostiska värde vid KCS blev fastslaget 1949 av Stig Holm. Färgämnet färgar döende och uttorkade celler utan överliggande mucinlager. Man använder 2,5 µl av en 1% lösning eller kommersiellt tillgängliga filtrerpappersremsor, impregnerade med rose-bengal, vilka fuktas med isoton NaCl-lösning och sedan lätt appliceras mot tarsala konjunktiva på nedre ögonlocket. Antalet rödfärgade partier värderas efter en skala på 0-3 över laterala konjunktiva, kornea respektive nasala konjunktiva. Värdena räknas samman. Maximal score kan alltså bli 9 per öga.
Rose-bengal svider ordentligt, fr.a. när det används i riktigt torra ögon. Det kan ersättas med Lissamingrönt. Detta färgämne ses bättre i vitt ljus mot sklera. Lissamingrönt är nu tillgängligt i de flesta länder (förskrives ex tempore i Sverige) och kan helt ersätta rose-bengal.

Osmolaritet.
Osmolariteten hos tårfilmen är ökad pga. relativt ökad avdunstning i förhållande till produktionen. Testet är snabbt och noggrant, men kräver speciell och dyrbar utrustning.

Kristallisation.
Kristallisation är enkelt att utföra. Man låter en droppe tårvätska torka in på ett objektglas, varefter man i mikroskop granskar graden av komplexitet i det kristallisationsmönster som uppträder. Tyvärr är resultatet desto svårare att tolka. För att detta skall bli ett kliniskt användbart test, måste man fastställa referensvärden vad gäller luftfuktighet, temperatur m.m.

Lysozym- och lactoferrinkoncentration.
Lysozym- och laktoferrinkoncentrationen i tårvätskan är signifikant nedsatt hos SS-patienter. Testerna utfördes tidigare i speciallaboratorier. Lactoferrin kan numera enkelt mätas med hjälp av ett kommersiellt tillgängligt immundiffusionskit. Koncentrationen av lactoferrin anses kunna ge en viss information om tårkörtlarnas funktion, men testet används ändå sällan i klinisk praxis.

Imprintbiopsi.
Används för att undersöka de ytliga cellerna i konjunktivalepitelet. Cellerna uppsuges med ett filtrerpapper och bedöms mikroskopiskt efter färgning.
Hos KCS-patienter och speciellt hos patienter med Sjögrens syndrom finns en tendens till att kromatinet i epitelcellerna kondenseras till en ormliknande figur.

Tårkörtelbiopsi.
Tårkörteln och de accessoriska tårkörtlarna kan biopseras, och förekomst av fokal lymfoproliferation och acinär destruktion kan bedömas. Testen kräver kirurgisk expertis och används inte i klinisk praxis.

Utredning.
KCS kan vara ett delfenomen i en generaliserad sjukdom och det är väsentligt att man utreder patienter som har
• uttalad sicca
• muntorrhet
• onormalt dåligt tandstatus med atypisk karies
• påtaglig värk i rörelseapparaten
• onormal trötthet

Första steget i denna utredning bör vara en remiss till specialisttandläkare för en adekvat sialometri, dvs. en mätning av salivsekretionen. Det är viktigt att denna sker på rätt sätt. Det man vill mäta är den ostimulerade vilosalivsekretionen. Patienten skall alltså inte ha utsatts för någon form av salivstimulering före testet. Idealiskt skall det göras tidigt på morgonen, på fastande mage och patienten skall inte ha borstat tänderna. I varje fall skall föda inte ha intagits under de senaste timmarna före mätningen. Om vilosalivsekretionen är <1,5 ml/15 min föreligger hyposalivation och nästa steg i utredningen är en biopsi av accessoriska spottkörtlar. Denna biopsi tas på insidan av underläppen och skall utföras av van oralkirurg. Det nämligen viktigt att man inte dissekerar för djupt under letande efter körtlar. Det är då stor risk för nervskada med bestående desensibilisering av underläppen, vilket upplevs mycket besvärande av patienten.
Om det föreligger en KCS och samtidigt hyposalivation och autoimmun sialadenit i biopsin uppfyller patienterna diagnoskriterierna för primärt Sjögrens syndrom (pSS). Ibland står man inför en patient med en anamnes som tydligt pekar mot pSS, med en klar KCS och hyposalivation, men där biopsin ger inkonklusivt svar. Inte sällan rapporterar patologen att det föreligger en generell atrofi och fettinvolution av spottkörteln. Detta betyder inte att det inte föreligger pSS, mycket talar för att detta kan vara ett slutstadium efter många års sjukdomsduration. Ofta får man ytterligare vägledning efter en sialografi vilket dock är en synnerligen obehaglig undersökning för patienten eller en spottkörtelscintigrafi.

Vid vårt årsmöte i april 2007 höll en av våra styrelseledamöter, Lisbeth Kadfors, ett intressant och lite annorlunda föredrag för våra närvarande medlemmar. Lisbeth arbetar till vardags som Naturterapeut och föredraget återges här i korthet.

DEN HOLLISTISKA MÄNNISKAN
Under 1990 har många börjat att intressera sig för sin hälsa och sökt alternativa vägar till helande och välbefinnande. Inom naturmedicin och alternativ medicin ser man alltid på människan som en helhet. Man består inte bara av en fysisk kropp utan även av tankar (den mentala kroppen) och känslor (den psykiska kroppen) samt av själen. Detta tillsammans bildar en helhet, den holistiska människan. När alla dessa delar fungerar bra tillsammans uppstår hälsa. Vi är vana att bara se den fysiska kroppen och glömmer ofta bort att vi påverkas av hur vi tänker och känner. Den traditionella medicinen bygger på Newtons uppfattning om den mänskliga kroppen som en komplex och sofistikerad maskin.

Att se på människan som en multidimensionell organism som består av ett fysiskt system som hänger samman med ett komplext reglerande energifält, där alla delar hör ihop och kommunicerar med varandra, vilar på Einsteins världsuppfattning. Att vi är energivarelser som till 98% består av energi och 2% av materia gör det enklare att förstå att vi kan påverka vårt energiflöde positivt eller negativt. Det vi med andra ord benämner som vår livskraft.

Genom att förstå att stärka vår fysiska kropp med exempelvis god näring (utan gifter), motion, vila mm, så kan man stärka sin mentala dimension genom att styra sina tankar. Tänka gott, tänka positivt, då tankarna i sig ger signaler till den fysiska och känslomässiga kroppen. Man säger idag att ”Du är vad du äter” men man kan även se en koppling ”du är vad du tänker och känner”. Att se till hela människan är en viktig länk till helande. Viljan att växa är stark, naturlig och okuvlig. Då vi är i symbios med allt i naturen ingår vi i samma kretslopp. Det sker ständiga uppbyggande och nerbrytande processer i naturen såväl som i kroppen.

Man kan öva upp sin förmåga att få flöde av sin livsenergi, genom att styra hur man lever, tänker och känner. Här visas hur olika ämnen, handlingar och känslor påverkar livsprocesserna i kroppen positivt eller i en negativ riktning.

Belastar kroppen och minskar energi                     Bygger upp kroppen och ökar energi

                          Infektioner, strålning                        Vitaminer, mineraler och näringsrik mat

                         Socker, skräpmat

                            Rökning, droger                        Functional food

                            Tomma kalorier                        Hälsosam tarmflora

                                Hat, bitterhet                        Kärlek, positivt sinne

                        Negativa attityder                        Äkta känsloyttryck

                                 Uppgivenhet                        Meditation, qigong

Här kommer lite tekniker man kan använda sig utav om man vill förändra sina vanor:

1: Man kan stärka upp den fysiska kroppen med giftfri mat, vitaminer, mineraler, örter, renande hälsote, mm.

2: Stärk upp den mentala kroppen genom att Du är uppmärksam på negativa tankar och ändra negativa mönster. En enkel regel är att för varje negativ tanke—tänk 3 positiva! Arbeta med exempelvis affirmationer som tar bort gamla negativa tankemönster.

3: Stärk upp den emotionella kroppen genom att Du tillåter dig känna äkta känslor. Tillåt Dig känna glädje istället för sorg, frid istället för ilska. Att skratta 10- 15 minuter per dag stärker den känslomässiga kroppen samt drar ner på stresshormonerna i kroppen.

4: Att få låta sin själ komma i kontakt med naturen som vi är en del av, ta en promenad i skog och vid hav mm. Meditation, bön, tysthet och qigong.

Varje människa har förmåga att med sin vilja att kunna välja och ta olika beslut. Vi är helt ensamma om hur vi använder viljan. Att göra goda val som hjälper den egna livsprocessen att få flöde kan vara svårt i början, då vi ofta baserar våra beslut på att tillfredsställa vår omgivning. En bra regel är att varje dag göra minst en bra handling som vi gör för oss själva. Något som gör en gott i kropp, tanke, känsla och själ, kan bana iväg för ett bättre välmående.

Jag avslutar med ett citat skrivet på 1100-talet:

Gud, ge mig sinnesro att acceptera, det jag inte kan förändra.
Mod att ändra det jag kan, och förstånd att inse skillnaden.
– Den Helige Franciskus av Assisi (1181-1226)

Av: Naturterapeut Lisbeth Kadfors